МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ
21.05.2015 N 295

Про затвердження настанов щодо моноклональних антитіл

Відповідно до абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 підпункту 7 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України, затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року N 467, наказую:

1. Затвердити стандарт:

"Настанова. Лікарські засоби. Подібні біологічні препарати, що містять моноклональні антитіла - неклінічні та клінічні питання", що додається;

"Настанова. Лікарські засоби. Оцінка імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo", що додається;

"Настанова. Лікарські засоби. Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл і супутніх продуктів", що додається.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Міністра Павленко О. С.

Міністр О. Квіташвілі

Додаток

Стандарт
Настанова
лікарські засобиподібні біологічні лікарські препарати,
що містять моноклональні антитіла - неклінічні
та клінічні питання СТ-Н МОЗУ 42-7.4:2015

Видання офіційне

Передмова

Національний вступ

При плануванні та розробці лікарського засобу закладаються його якість, безпека та ефективність. Це значною мірою стосується біотехнологічних продуктів, зокрема отриманих з моноклональної клітинної лінії та заявлених як подібні до вже зареєстрованого оригінального препарату, що містить моноклональне антитіло.

За результатами досліджень на етапі розробки біосиміляру встановлюється подібність біосиміляру та референтного біологічного продукту. Отже, правильна розробка та організація досліджень є найважливішими умовами для забезпечення якості, безпеки та ефективності біосиміляру та гарантування того, що раніше доведені безпека та ефективність лікарського препарату збережені. Якщо на етапі розробки не отримано всебічних наукових експериментальних даних з урахуванням потенційних ризиків щодо безпеки та ефективності та не проведено їх оцінки, то забезпечити отримання цільового продукту з заданими параметрами неможливо.

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби у структурі реєстраційного досьє на біосиміляри передбачено надання даних щодо порівняльних доклінічних та клінічних досліджень біоподібного та референтного препаратів [1]. Це стосується також моноклональних антитіл.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 "Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues" [2], у якому встановлюються вимоги до безпеки та ефективності біоподібних моноклональних антитіл.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 "Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять моноклональні антитіла - неклінічні та клінічні питання) [2].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [4], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [5];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [4] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [6]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі термінів, зазначених у керівництві ICH Q6B [3]. Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Сфера застосування". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у даній настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application") замінено на "реєстраційне досьє"; "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") - на "реєстраційне посвідчення"; "ліцензовані" ("licensed", "authorisation") - на зареєстровані; "постліцензійний" ("post-authorisation") - на "післяреєстарційний";

- по всьому тексту внесено редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад, замість "(see 7)" вказано "(див. розділ 7 цієї настанови)";

- додатково до посилань на керівництва ЄС та ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні рекомендації для планування, розробки, організації доклінічних та клінічних досліджень для встановлення подібності біосиміляру та референтного моноклонального антитіла.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ІСН, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ІСН) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [7]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Сфера застосування

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо планування, неклінічної та клінічної розробки подібних біологічних лікарських препаратів для людини на основі моноклональних антитіл. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби, що застосовуються у ветеринарії.

Ця настанова застосовна до подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, що розробляються, досліджуються, реєструються та виробляються для медичного застосування в Україні та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення неклінічних та клінічних досліджень подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на етапах розробки, досліджень, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, складанням досьє на реєстрацію та/або виробництвом подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, аудит та інспектування виробництва.

Терміни та визначення понять

Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведено на підставі [3] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення^N.

Біологічна активність (biological activity)

Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.

Домішка (impurity)

Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який є небажаним продуктом. Він може бути процес- або продукт-зв'язаним.

Лікарський продукт; дозована форма; кінцевий продукт; лікарський препарат^N (drug product; dosage form; finished product)

Фармацевтичний продукт, що містить активну речовину, як правило, у поєднанні з допоміжними речовинами.

Продукт-зв'язані речовини (product-related substances)

Активні молекулярні варіанти (альтернативний сплайсинг^N) цільового продукту, що утворилися під час виробництва та/або зберігання та не виявляють небажаного впливу на його безпеку та ефективність. Ці варіанти мають властивості, подібні до властивостей цільового продукту, і не розглядаються як домішки.

Процес-зв'язані домішки (process-related impurities)

Домішки, які утворюються під час виробничого процесу. Вони можуть походити із клітинних субстратів (наприклад, протеїнів клітин хазяїна, ДНК клітин хазяїна), клітинних культур (наприклад індукторів, антибіотиків або компонентів живильного середовища) або утворюватися на подальших стадіях виробництва (наприклад при обробці реагентами чи вимиванні з колонки).

Ступінь активності (potency)

Міра визначення біологічної активності з використанням прийнятного кількісного біоаналізу (також має назву "кількісний біологічний аналіз"), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.

Цільовий продукт (desiredproduct)

(1) Протеїн, який має очікувану структуру, або (2) протеїн, очікуваний як результат ДНК-послідовності та передбачуваної посттрансляційної модифікації (включаючи глікоформи), а також запланованих подальших стадій виробництва для синтезу активної біологічної молекули.

Познаки та скорочення

Короткий огляд

У цій настанові описані доклінічні та клінічні вимоги до лікарських препаратів, що містять як активну речовину моноклональні антитіла (МАТ) та заявляються як подібні до зареєстрованого інноваційного лікарського препарату МАТ. У доклінічному розділі описані фармако-токсикологічні вимоги, а у клінічному розділі - вимоги до фармакокінетичних, фармакодинамічних досліджень, досліджень ефективності та безпеки, а також питання фармаконагляду.

Основна ціль цієї настанови - встановити загальні принципи, що дозволять заявникам розробляти програму досліджень, на підставі яких можна встановити порівнянність біоподібних МАТ та референтних МАТ, із забезпеченням при цьому збереження доведених раніше безпеки та ефективності. Протягом усієї програми розробки зазвичай рекомендується поетапний підхід, а ступінь та характер доклінічної та клінічної програми залежать від ступеня доказів подібності, отриманих на попередніх етапах досліджень з якості. Усі дослідження слід планувати з метою виявлення будь-яких потенційних відмінностей між біоподібним та референтним лікарським препаратом та визначення важливості таких відмінностей, якщо вони є.

Стосовно доклінічної розробки рекомендується поетапний зважений підхід до оцінки МАТ, який дасть змогу прийняти рішення щодо вибору та обсягу досліджень in vitro та in vivo в кожному конкретному випадку. У першу чергу, потрібно проводити порівняльні дослідження in vitro, щоб оцінити відмінності у зв'язуванні або функціях. На другому етапі слід визначити, чи обов'язкові додаткові доклінічні дослідження in vivo. Якщо дослідження in vivo вважається необхідним, мета дослідження залежатиме від потреби у додатковій інформації, а також наявності відповідної тваринної моделі. Зазвичай проведення токсикологічних досліджень на нелюдиноподібних приматах не рекомендується.

Під час клінічної розробки зазвичай кількість залучених пацієнтів пропорційна рівню отриманих на попередніх етапах доказів, що підтверджують порівнянність. Порівняльне фармакокінетичне дослідження в достатньо чутливій та однорідній популяції (здорові добровольці або пацієнти) зазвичай становить первинний етап розробки біоподібного МАТ. Фармакокінетичні дані можуть бути корисними для екстраполяції даних з ефективності та безпеки на різні клінічні показання референтного МАТ. У конкретних випадках може бути необхідним проведення багатодозових фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів або навіть проведення фармакокінетичної оцінки у рамках клінічного дослідження, мета якого встановити подібні ефективність та безпеку. Фармакокінетичні дослідження можна комбінувати з фармакодинамічними кінцевими точками, якщо вони доступні. Як правило, подібну клінічну ефективність слід продемонструвати в достатньо потужних рандомізованих порівняльних клінічних дослідженнях в паралельних групах, краще подвійних сліпих, зазвичай дослідженнях еквівалентності. Для встановлення порівнянності можуть бути виправданими відхилення від керівництв CHMP з окремих захворювань. Провідний принцип - продемонструвати подібну клінічну ефективність та безпеку порівняно з референтним лікарським препаратом, а не просто користь для пацієнта per se, яка вже була продемонстрована для референтного лікарського препарату. Найбільш чутливу модель та умови дослідження (фармакодинамічного або клінічного) слід застосовувати в однорідній популяції пацієнтів. У випадках, коли порівняльні фармакодинамічні дослідження є найбільш прийнятними для забезпечення доказів подібної ефективності, заявники повинні вибрати клінічно значимі маркери, обґрунтувати цей вибір, а також надати достатні докази клінічної безпеки, зокрема щодо імуногенності. Екстраполяція даних з клінічної ефективності та безпеки на інші показання референтного МАТ, що не були спеціально досліджені під час клінічної розробки біоподібного МАТ, можлива на підставі результатів загальних доказів, отриманих у ході досліджень порівнянності та належно обґрунтованих. Що стосується післяреєстраційного контролю за лікарським препаратом, то концепція, запропонована заявником, може виходити за межі рутинного фармаконагляду та, ймовірно, буде включати післяреєстраційні дослідження з безпеки.

1. Вступ

Моноклональні антитіла визначені як найбільший клас продуктів, отриманих за допомогою біотехнологій. Різні продукти МАТ виявляють деякі спільні властивості, наприклад, проявляють цитотоксичність щодо мішені або нейтралізують цитокіни, але відрізняються у таких аспектах, як механізм дії. Вони мають складну структуру та можуть мати декілька функціональних доменів у одній молекулі залежно від ізотипу (антигензв'язуюча область, комплементзв'язуюча область, константний фрагмент, що взаємодіє з Fc-рецепторами). Кожне індивідуальне МАТ унікальне за антигензв'язуючою областю, Fc цитотоксичною ефекторною функцією та зв'язуванням з Fc-рецепторами. У попередні роки були проведені різні дослідження, що дають змогу детальніше характеризувати складні протеїни як на фізико-хімічному, так функціональному рівні, наприклад, за допомогою аналізу активності, а також існує досвід оцінки мінімальних змін у якості МАТ, спричинених змінами у процесі їх виробництва. Однак при теперішньому рівні наявних знань може буде важко інтерпретувати значимість незначних відмінностей у якості щодо фізико-хімічної та біологічної характеристики при порівнянні біоподібних МАТ з референтним МАТ.

У цій настанові викладено доклінічні та клінічні вимоги до лікарських препаратів, що містять МАТ та заявляються як подібні іншому, вже зареєстрованому препарату, тобто подібні біологічні лікарські препарати (біоподібні, біосиміляри). Дослідження, що описані у цій настанові, слід планувати з метою виявлення будь-яких потенційних відмінностей між біосиміляром та референтним препаратом, а також визначення значимості таких відмінностей, якщо вони є. Біоподібний МАТ має бути подібним до референтного МАТ за фізико-хімічними та біологічними властивостями. Будь-які суттєві відмінності слід належним чином обґрунтувати, це може суперечити принципу біоподібності. Що стосується якості МАТ, необхідно застосовувати принципи, викладені у керівництвах з біоподібних препаратів, включаючи керівництво з питань якості біоподібних препаратів EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 та керівництво з розробки моноклональних антитіл EMEA/CHMP/BWP/157653/2007, а також гармонізованих з ними настанов СТ-Н МОЗУ^N.

2. Сфера застосування

Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять біотехнологічні протеїни як активну речовину - неклінічні та клінічні питання (EMEA/CHMP/42832/2005) містить загальні вимоги до демонстрації подібної природи двох біологічних продуктів щодо безпеки та ефективності. Ця настанова, розроблена окремо для МАТ, доповнює вищезазначене керівництво та представляє сучасну точку зору CHMP на застосування викладених принципів для демонстрації порівнянності двох лікарських препаратів, що містять МАТ, з метою формування реєстраційного досьє для реєстрації біосиміляру. Хоча ця настанова розроблена спеціально для МАТ, викладені у ній принципи можуть також застосовуватися до супутніх речовин МАТ, таких як, наприклад, гібридні протеїни на основі IgG Fc (- септ молекулах).

Моноклональні антитіла наступного покоління, визначені як МАТ, змінені структурно та/або функціонально (наприклад, гліко-інженерні МАТ з більш високою активністю) з метою покращення або зміни клінічної ефективності порівняно з уже зареєстрованим референтним лікарським препаратом, не є біоподібними (біосимілярами), тому ця настанова до них не застосовна.

3. Законодавча база та відповідні керівництва

Ця настанова застосовується разом з частиною II додатка 1 до директиви 2001/83/ЄС та розділом X наказу N 3 [1]^N.

Разом з вимогами вищенаведених нормативних актів слід враховувати положення таких керівництв ЕМА та настанов СТ-Н МОЗУ^N:

CHMP/437/04 "Guideline on similar biological medicinal products" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів).

EMEA/CHMP/BWP/42832/2005 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом: неклінічні та клінічні питання).

EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом: питання якості).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-8.0:2013 "Лікарські засоби. Подібні біологічні лікарські препарати, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом"^N.

EMEA/CHMP/BWP/157653/07 "Guideline on development, production, characterisation and specifications for monoclonal antibodies and related substances" (Керівництво з розробки, виготовлення, характеристики та специфікацій моноклональних антитіл та супутніх речовин).

Настанова СТ-Н МОЗУ "Лікарські засоби. Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл та супутніх продуктів"^N.

ICH guideline S6 (R1): "Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals" (EMA/CHMP/ICH/731268/1998) (Доклінічна оцінка безпеки лікарських препаратів, отриманих біотехнологічним шляхом).

CHMP/EWP/89249/2004 "Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins" (Керівництво з клінічного вивчення фармакокінетики терапевтичних протеїнів).

CPMP/EWP/QWP/1401/98.Rev.1 "Guideline on the investigation of bioequivalence" (Керівництво з дослідження біоеквівалентності).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014 "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"^N.

EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 "Guideline on bioanalytical method validation" (Керівництво з валідації біоаналітичного методу).

CHMP/EWP/205/95 "Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man" (Керівництво з оцінки протиракових лікарських препаратів для медичного застосування).

ICH E10 "Choice of Control Group in Clinical Trials" (CPMP/ICH/364/96) (Вибір контрольної групи для клінічних випробувань).

EMEA/CPMP/EWP/2158/99 "Guideline on the choice of a non-inferiority margin" (Керівництво з вибору межі не меншої ефективності).

EMEA/CHMP/EWP/692702/08 "Reflection paper on the extrapolation of results from clinical studies conducted outside Europe to the EU-population" (Концептуальна позиція щодо екстраполяції результатів клінічних досліджень, проведених поза межами Європи, на населення ЄС).

EMEA/CHMP/BMWP/14327/06 "Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins" (Керівництво з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих біотехнологічним шляхом).

EMA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use" (Керівництво з оцінки імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo).

Eudralex Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European

Union - Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use - to be replaced by Good Vigilance Practice after July 2012 Euralex (Том 9А Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі - Керівництва з фармаконагляду за лікарськими засобами для застосування людям, що з липня 2012 року буде замінено на Належну практику з фармаконагляду).

ICH E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/ICH/377/95) (Управління даними з клінічної безпеки: визначення та стандарти прискореного звітування).

ICH E2E Note for guidance on Planning Pharmacovigilance Activities (CPMP/ICH/5716/03) (Примітка до керівництва з планування діяльності у рамках фармаконагляду).

4. Доклінічні дослідження

У доклінічній розробці для оцінки подібності біоподібних та референтних МАТ застосовується поетапний підхід.

Доклінічні дослідження повинні бути проведені перед початком клінічних випробувань. У першу чергу, мають бути проведені дослідження in vitro, за результатами оцінки яких приймається рішення щодо необхідного обсяги досліджень in vivo (або щодо їх необхідності взагалі).

Застосований підхід має бути цілком обґрунтований у доклінічному огляді.

4.1. Дослідження in vitro - 1 етап

Для оцінки будь-якої різниці у біологічній активності між біоподібним та референтним лікарським препаратом слід надати дані щодо ряду порівняльних досліджень in vitro, деякі з яких можуть вже бути доступними за результатами аналізів з якості.

Доклінічні дослідження in vitro слід проводити з використанням відповідної кількості серій продукту, які є репрезентативними до тих, що будуть використовуватися у клінічному дослідженні. Ці дослідження мають включати відповідні випробування щодо:

- Зв'язування з цільовим антигеном(-ами) (антигенами-мішенями).

- Зв'язування з репрезентативними ізоформами трьох відповідних гамма Fc-рецепторів (FcgRI, FcgRII та FcgRIII), FcRn та комплементу (C1q).

- Функцій, пов'язаних з Fab-фрагментом (наприклад, нейтралізація розчинного ліганду; активація або блокада рецептора).

- Функцій, пов'язаних з Fc-фрагментом (наприклад, антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (ADCC); комплементзалежна цитотоксичність (CDC); активація комплементу).

Ці дослідження мають бути порівняльними за характером та спроектовані таким чином, щоб вони були достатньо чутливими для виявлення відмінностей у зв'язку концентрація-активність між біоподібним та референтним лікарським препаратом, а не оцінювати тільки відповідь per se. Слід відмітити, що оцінка ADCC та CDC зазвичай не потрібна для МАТ, специфічних до розчинних (не зв'язаних з мембраною) антигенів. Як зазначено в керівництві ICH S6 (R1), дослідження тканинної перехресної реактивності не прийнятні для визначення найменших змін у критичних параметрах якості й тому не рекомендуються для оцінки порівнянності.

Разом ці випробування повинні широко охоплювати функціональні особливості МАТ, хоча деякі можуть не вважатися суттєвими для терапевтичного застосування. Оскільки випробування in vitro можуть бути більш специфічними та більш чутливими, ніж дослідження на тваринах, ці дослідження можна вважати більш важливими для проведення доклінічних досліджень порівнянності.

Якщо дослідження порівнянності із застосуванням вищезазначеної стратегії вказує на те, що досліджуване та референтне МАТ не можна вважати біоподібними, доцільно проводити окрему розробку продукту.

4.2. Визначення необхідності досліджень in vivo - 2 етап

Визнано, що деякі МАТ можуть опосередковувати ефекти, які не можна цілком встановити у дослідженнях in vitro. Саме тому може бути необхідною оцінка у рамках досліджень in vivo за умови наявності відповідної моделі in vivo щодо видів тварин або дизайну досліджень. Фактори, які потрібно враховувати при оцінці необхідності додаткових доклінічних досліджень in vivo,включають, але не обмежуються такими:

- наявність відповідних параметрів якості, що не були виявлені в референтному препараті (наприклад, нова посттрансляційно модифікована структура)

- наявність параметрів якості, які суттєво відрізняються кількісно від виміряних у референтному препараті;

- відповідні розбіжності у складі препаратів, наприклад, допоміжні речовини, що широко не використовуються для моноклональних антитіл.

Хоча кожний з вищенаведених факторів не обов'язково виправдовує проведення досліджень in vivo тестування, ці питання слід розглядати у комплексі, щоб оцінити рівень їх значимості та визначити необхідність у проведенні досліджень in vivo.

Якщо результати порівнянності, отримані у дослідженнях in vitro на етапі 1, вважаються задовільними, а на етапі 2 не визначено жодного фактора, що викликає занепокоєння, або ці фактори не перешкоджають безпосередньому застосуванню людиною, дослідження in vivo на тваринах можуть вважатися не потрібними.

Якщо є необхідність у додатковій інформації, слід розглянути доступність відповідних видів тварин або інших відповідних моделей (наприклад, трансгенні тварини або трансплант-моделі). Завдяки специфічності МАТ відповідним видом для досліджень у більшості випадків є нелюдиноподібні примати. У всіх випадках необхідно враховувати обмеження досліджень in vivo (такі як чутливість та варіабельність).

Якщо відповідна тваринна модель досліджень in vivo недоступна, заявник може приступати до клінічних досліджень за участю людини, враховуючи принципи, які дають змогу зменшити будь-які потенційні ризики.

4.3. Дослідження in vivo - 3 етап

Якщо дослідження in vivo визнається необхідним, параметри цього дослідження (ФК та/або ФД та/або безпека1) залежать від того, яка додаткова інформація потрібна. Дослідження на тваринах слід проектувати таким чином, щоб отримати максимум інформації. Крім того, залежно від запланованих кінцевих точок, необхідність в умертвінні тварин наприкінці дослідження може бути відсутньою. Принципи біоетичної концепції 3R (replacement, refinement, reduction - заміна, вдосконалення, скорочення) мають враховуватися при плануванні дослідження in vivo. Тривалість дослідження (включаючи період спостереження) слід обґрунтувати з урахуванням фармакокінетичних характеристик МАТ та його клінічного застосування.

1 "Безпека" в цьому контексті зазвичай не стосується повного вивчення токсичності повторної дози, а скоріше стосується прижиттєвої оцінки таких параметрів безпеки, як клінічні прояви, маса тіла та життєві функції.

Якщо модель дозволяє, ФК та ФД характеристики біосиміляру та референтного препарату слід кількісно порівняти, включаючи оцінку співвідношення концентрація-відповідь при застосуванні терапевтичних доз людині.

Зазвичай проведення досліджень токсичності повторних доз на нелюдиноподібних приматах не рекомендується. Також не рекомендується проведення досліджень токсичності на невідповідних видах тварин (тобто оцінка тільки неспецифічної токсичності, пов'язаної з домішками). У зв'язку з різними процесами виробництва, що застосовуються виробниками біосиміляру та референтного препарату, можуть виникати якісні відмінності у процес-зв'язаних домішках (наприклад, протеїни клітини-хазяїна). Кількість таких домішок слід мінімізувати, що є найкращою стратегією мінімізації будь-яких асоційованих ризиків. Якісні або кількісні відмінності продукт-зв'язаних молекулярних варіантів (таких як характер глікозилювання, молекулярні варіанти, що відрізняються зарядами) можуть впливати на біологічні функції МАТ та повинні оцінюватися у відповідних дослідженнях in vitro. Ці якісні відмінності можуть впливати на імуногенний потенціал та здатність викликати гіперчутливість. Визнано, що ці ефекти важко прогнозувати за результатами досліджень на тваринах, тому їх слід додатково оцінювати у клінічних випробуваннях. Оцінка імуногенності у тварин зазвичай не дає змоги передбачити імуногенність у людини, однак отримані при цьому результати можуть бути потрібні для інтерпретації досліджень in vivo на тваринах. Необхідно відбирати та зберігати зразки крові для їх майбутнього оцінювання, якщо воно буде потрібне.

Дослідження фармакології безпеки та репродуктивної токсичності у рамках доклінічного дослідження не потрібні для біоподібних МАТ. Дослідження місцевої переносимості також зазвичай не потрібні. Якщо у препарат вводяться допоміжні речовини, досвід клінічного застосування яких у складі такого препарату відсутній або дуже незначний, може виникнути необхідність у проведенні досліджень місцевої переносимості. Якщо проводяться інші дослідження in vivo, дослідження місцевої переносимості може бути частиною цього дослідження замість проведення окремих досліджень місцевої переносимості.

5. Клінічні дослідження

Слід завжди проводити порівняльні клінічні дослідження біосиміляру та референтного препарату. Кількість та тип досліджень можуть варіюватися залежно від референтного препарату та мають бути обґрунтовані на підставі вагомих наукових пояснень. Зазвичай протягом програми розробки рекомендується застосовувати поетапний підхід, але обсяг та характер клінічної програми залежать від рівня доказів, отриманих на попередніх етапах. Як правило, під час розробки клінічної програми пацієнтів залучають пропорційно до рівня доказів, отриманих на попередніх етапах, що підтверджують порівнянність.

5.1. Фармакокінетика (ФК) - 1 етап

Порівняння фармакокінетичних властивостей біосиміляру та референтного препарату є першим етапом розробки біоподібних МАТ. Дизайн дослідження залежить від різних факторів, включаючи особливості клінічного застосування, безпеку, ФК характеристики антитіла (мішень-опосередкований розподіл, лінійна або нелінійна ФК, часова залежність, період напіврозпаду тощо). При проведенні дослідження необхідно враховувати рекомендації, що описані в Керівництві з клінічного дослідження фармакокінетики терапевтичних білків (CHMP/EWP/89249/2004) та адаптованих з ним Методичних рекомендаціях Центру "Загальні принципи доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції білки, отримані за допомогою біотехнологій"^N; Керівництві з дослідження біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr) та адаптованій з ним Настанові СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014 "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"^N. Крім того, біоаналітичні дослідження мають бути відповідними їх запланованому застосуванню та адекватно валідовані відповідно до Керівництва з валідації біоаналітичного методу (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009).

5.1.1. Дизайн дослідження

Основною метою фармакокінетичних досліджень, що проводяться для включення у досьє на реєстрацію біосиміляру, є доказ порівнянності ФК характеристик у біоподібного та референтного препаратів у достатньо чутливій та однорідній популяції. Це дає змогу скоротити варіабельність і, таким чином, розмір вибірки, необхідний для доведення еквівалентності, та може спростити інтерпретацію результатів.

Вірогідно, що у здорових добровольців буде менша варіабельність у ФК, оскільки мішень-опосередкований кліренс може бути менш важливим, ніж у пацієнтів. Таким чином, якщо можливо, рекомендується дослідження введення однократної дози здоровим добровольцям, яке може надати важливу інформацію про біоподібність. З точки зору ФК, перевагу слід надавати перехресному дослідженню введення однократної дози з повною характеристикою ФК профілю, включаючи фазу пізньої елімінації. Може бути необхідним проведення дослідження в паралельних групах у зв'язку з тривалим періодом напіврозпаду МАТ та потенційним впливом цього на імуногенність.

Дослідження за участю здорових добровольців може бути неможливим у разі токсичного механізму дії або якщо отриманої інформації недостатньо для встановлення біоподібності. За цих обставин кращим вибором може бути дослідження за участю пацієнтів. Якщо дослідження однократної дози неможливо виконати за участю пацієнтів, слід проводити дослідження із застосуванням багатократної дози.

Може бути потрібним проведення ФК дослідження у популяції, відмінної від тієї, що вибрана для встановлення подібної клінічної ефективності, оскільки найчутливіша популяція для порівняння ФК характеристик може не співпадати з популяцією, найчутливішою для дослідження подібності ефективності та безпеки препаратів. За таких умов рекомендується вимірювати ФК характеристики у популяції під час дослідження клінічної ефективності препарату, оскільки такі дані можуть доповнити відповідну інформацію у загальній базі даних, необхідних для доказу порівнянності.

Вибір популяції пацієнтів для дослідження ФК характеристик має бути повністю обґрунтований на підставі детального аналізу даних наукової літератури щодо чутливості та можливості прогнозування ФК результатів стосовно інших клінічних показань, що затверджені для референтного МАТ.

Якщо ФК дослідження за участю здорових добровольців проводиться для підтвердження біоеквівалентності, рекомендується надавати допоміжні ФК дані, одержані у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які можуть надати допоміжні докази подібних ФК характеристик препаратів.

На стратегію вибору дизайну досліджень для оцінки ФК впливають такі фактори:

Характеристики захворювання та пацієнта

Фактори, що можуть впливати на вибір популяції пацієнтів, - це вік типового прояву захворювання та віковий діапазон (оскільки пацієнти молодшого віку можуть бути менш схильними до наявності супутніх клінічних станів), кількість попередніх курсів лікування, супутнє лікування або експресія антигену (яка може бути пов'язана зі стадією захворювання). Що стосується МАТ, призначених як для монотерапії, так і для комбінації з імуносупресантами або хіміотерапією, краще проводити порівняльні ФК дослідження за умов монотерапії, щоб мінімізувати варіабельність результатів. Однак у певних випадках перевагу слід надавати дослідженням на фоні терапії першої лінії, коли пацієнти знаходяться у кращому клінічному стані, або ад'ювантної терапії у пацієнтів з онкологічним захворюванням на ранніх стадіях, коли пухлинна маса мала; у таких випадках МАТ зазвичай застосовуються комбінації з іншими видами терапії.

ФК характеристики референтного МАТ

Фармакокінетика протиракових МАТ може залежати від часу, оскільки пухлинна маса може змінюватися після введення багатократних доз препарату (наприклад, подовжений період напіврозпаду при багаторазовому введенні), і це необхідно враховувати при розробці дизайну дослідження.

Існування мішень-опосередкованого кліренсу, додаткового до мішень-неопосередкованого кліренсу, може впливати на кількість необхідних досліджень. Якщо мішень-опосередкований кліренс не має великого значення, може бути достатньо одного порівняльного ФК дослідження. Якщо референтне МАТ виводиться за рахунок як мішень-опосередкованого, так і мішень-неопосередкованого механізмів, потрібно продемонструвати порівнянну ФК за умов, коли кожний з механізмів кліренсу домінує: краще одне дослідження за участю здорових добровольців для мішень-неопосередкованого кліренсу та одне допоміжне дослідження за участю пацієнтів (яке може бути частиною дослідження ефективності) для дослідження порівнянності мішень-опосередкованого кліренсу.

Для мішеней МАТ, для яких властиве злущення рецепторів, рекомендується вимірювати рівні злущення рецепторів на початку дослідження та, якщо має значення, під час проведення дослідження для підтвердження базової порівнянності груп лікування. Стратифікація за пухлинною масою або злущенням рецептора, якщо можливо, допоможе забезпечити порівнянність на базовому рівні. Може бути корисним проведення дослідницького статистичного аналізу порівнянності після її визначення на базовому рівні, що має значення для прийняття рішення про ФК еквівалентність.

Для МАТ, які мають декілька затверджених клінічних показань, зазвичай не потрібно досліджувати ФК профіль для усіх з них. Однак якщо одне конкретне МАТ призначено для застосування у різних терапевтичних областях (наприклад, лікування аутоімунних та онкологічних захворювань), може бути необхідним проведення окремих ФК досліджень, якщо для різних терапевтичних областей існують різні мішень-опосередковані кліренси.

Дози

В принципі, не обов'язково тестувати всі терапевтичні схеми дозувань; необхідно вибрати найбільш чутливу дозу для виявлення потенційних відмінностей у ФК між біосиміляром та референтним препаратом. Якщо дані для визначення найбільш чутливої дози обмежені, рекомендується вивчати низьку або мінімальну рекомендовану терапевтичну дозу, за якої припускається, що мішень-опосередкований кліренс ще не досягнув максимуму, та високу або максимальну терапевтичну дозу, за якої припускається, що домінує неспецифічний механізм кліренсу. Дослідження однократного введення мінімальної терапевтичної дози пацієнтам вважається найбільш прийнятним дизайном для вивчення відмінностей у мішень-опосередкованому кліренсі, якщо вони є.

Шляхи введення

Якщо референтний продукт може вводитися внутрішньовенно і підшкірно та якщо обидва шляхи заявлені для біоподібного МАТ, краще дослідити обидва шляхи введення. Однак оскільки оцінка підшкірного введення включає дослідження як абсорбції, так й елімінації, можлива відмова від оцінки внутрішньовенного введення, якщо було доведено подібність абсорбції та елімінації при підшкірному введенні з використанням додаткових ФК параметрів, таких як часткова AUC (див. підрозділ 5.1.2 цієї настанови).

5.1.2. Час відбору проб

У дослідженнях дози для однократного введення час відбору проб слід вибирати таким чином, щоб можна було охарактеризувати весь профіль елімінації, включаючи пізню фазу. Для препаратів, що вводяться двома (або більше) послідовними дозами, корисну інформацію можна отримати як при першому, так і при останньому введенні, оскільки перше введення краще для мети порівняння, а останнє введення може надати інформацію про заключну фазу елімінації, яка не спостерігається після введення першої дози.

Якщо дослідження ФК багатократних доз у пацієнтів проводяться для демонстрації подібності між біосиміляром та референтним лікарським препаратом та якщо елімінацію після введення останньої дози не можна охарактеризувати, відбір проб, як правило, слід проводити таким чином, щоб можна було охарактеризувати профіль концентрація-час як після першої дози, так і пізніше, краще у стабільному стані. Характеристика повного профілю співвідношення концентрація-час у стабільному стані особливо важлива у випадку, коли ФК референтного МАТ нелінійна (наприклад, багато протиракових моноклональних антитіл з клітинними мішенями виявляють ФК, залежну від дози або часу, або пов'язані з імуногенністю зміни кінетики розподілу або елімінації).

5.1.3. Важливі ФК параметри

У дослідженні однократного введення дози первинним параметром має бути AUC _(0-I). Також потрібно оцінювати вторинні параметри, такі як Cmax, tmax, об'єм розподілу та напіврозпад. У разі підшкірного введення Cmax має бути комбінованим первинним параметром. Крім того, якщо дані для внутрішньовенного шляху введення не надаються, слід оцінювати часткові AUC для забезпечення порівнянності абсорбції та елімінації.

У дослідженні багатократної дози первинними параметрами мають бути усічена AUC в інтервалі між першим та другим веденням (AUC0-t) та AUC протягом інтервалу дозування у стаціонарному стані (AUC_t). Вторинними параметрами є Cmaxта Ctrough у стаціонарному стані.

Антитіла до лікарського препарату слід вимірювати паралельно з оцінкою ФК із застосуванням найбільш прийнятних часових точок відбору проб.

Межі подібності мають бути визначені завчасно та відповідно обґрунтовані. Для деяких референтних МАТ варіабельність деяких параметрів між пацієнтами є суттєвою. Це слід враховувати при виборі межі порівнянності, принаймні для таких параметрів. Як правило, будь-яке розширення традиційного діапазону еквівалентності, що перевищує 80 - 125 %, для первинних параметрів вимагає обґрунтування, включаючи оцінку потенційного впливу на клінічну ефективність та безпеку. Для вторинних параметрів довірчі інтервали їх співвідношення або відмінностей слід представити разом з описовою статистикою, однак при цьому немає необхідності визначати діапазон прийнятності. Слід обговорити клінічне значення оцінених відмінностей та пов'язаних довірчих інтервалів.

5.1.4. Вибір часу для оцінки фармакокінетики

Зазвичай підтвердження подібних ФК профілів біоподібного та референтного МАТ повинно передувати проведенню клінічних випробувань ефективності. Однак у деяких випадках, наприклад, для МАТ, у яких ФК дуже мінлива навіть для одного клінічного показання, може виникнути необхідність порівнювати ФК у рамках клінічного дослідження, призначеного для встановлення подібної клінічної ефективності (як тільки це випробування буде достатньо масштабним для демонстрації еквівалентної ФК). Проведення порівняльного дослідження клінічної ефективності, яке включає оцінку ФК, без формального попереднього порівняльного дослідження ФК може бути проблематичним через відсутність досвіду застосування біоподібного МАТ людям та обмеженість доклінічних даних in vivo, які залежать від МАТ. Саме тому для обґрунтування плану таких досліджень необхідний розгляд тільки в індивідуальному порядку залежно від параметрів продукту, встановлених у дослідженнях якості та у доклінічних дослідженнях.

5.2. Фармакодинаміка (ФД)

Фармакодинамічні параметри можуть доповнити дані з визначення порівнянності для певних МАТ та за певних показань. Залежно від МАТ та доступності ФД кінцевих точок теоретично можливі такі сценарії.

5.2.1. ФД маркери як допоміжні параметри для встановлення порівнянності

ФК дослідження можна комбінувати з ФД кінцевими точками там, де це можливо. Це може додати корисну інформацію для загального вивчення порівнянності. ФД маркери особливо корисні, якщо вони достатньо чутливі для виявлення незначних відмінностей та якщо їх можна вимірювати з достатнім ступенем точності. Рекомендується використання численних ФД маркерів, якщо вони існують. При оцінці фармакодинамічних властивостей часто відсутні специфічні кінцеві ФД точки. Саме тому слід приділяти особливу увагу до клінічній оцінці ФД, наприклад, тестуванню in vitro.

5.2.2. ФД маркери як основний доказ порівнянності

Спонсорам завжди слід вивчати можливості дослідження зв'язку доза-концентрація-відповідь або зв'язку час-відповідь, оскільки цей підхід у разі успішної реалізації може надати вагомі докази порівнянності за умови, що вибрані дози знаходяться в межах лінійної частини кривої доза-відповідь.

Щоб визнати ФД маркери основним доказом порівнянної ефективності, слід дотримуватися таких умов:

- Продемонструвати чітку залежність доза-відповідь.

- Принаймні один ФД маркер є прийнятним сурогатним маркером та може бути пов'язаним з результатами у пацієнта таким чином, що демонстрація подібного ефекту за допомогою ФД маркера буде забезпечувати подібний ефект на варіантах клінічного результату.

Якщо ці умови не виконуються, то слід переходити до етапу 2 (тобто клінічної ефективності).

Коли ФД маркери планується використовувати як основний доказ для встановлення подібності, рекомендується обговорити такий підхід з регуляторними органами. В обговорення слід включити пропоновані межі параметра еквівалентності та його клінічну обґрунтованість щодо відсутності клінічно значущих відмінностей.

Порівняльне дослідження одноразового або багаторазового введення дози на ділянці насичення кривої доза-концентрація-відповідь навряд чи розрізнятиме різні види активностей, якщо вони існують, і введення дози у лінійній частині кривої доза-відповідь може призвести до лікування пацієнта занадто низькою дозою. Також визнано, що дані про залежність доза-відповідь можуть не існувати для референтного МАТ та пацієнти будуть отримувати занадто низьку дозу, а за найгіршого сценарію ця терапія може спричинити утворення антитіл до МАТ та в результаті зробити пацієнтів резистентними до лікування. Однак для деяких референтних МАТ можуть існувати клінічні стани, коли такі дослідження ймовірні.

5.3. Клінічна ефективність - 2 етап

Якщо порівняльні дослідження дози та високочутливі ФД дослідження, які переконливо демонструють клінічно значиму зпіставність, не можуть бути виконані, подібну клінічну ефективність біоподібного та референтного препаратів слід продемонструвати у достатньо масштабних рандомізованих порівняльних клінічних випробуваннях у паралельних групах, краще подвійним сліпим методом, як правило, у дослідженнях еквівалентності.

Для більшості клінічних показань, затверджених для МАТ, існують спеціальні керівництва CHMP щодо клінічних вимог для демонстрації порівняної ефективності. Однак для встановлення порівнянності у деяких випадках допускається відхилення від положень керівництв (вибір кінцевої точки, часова точка аналізу кінцевої точки, характер або доза супутньої терапії тощо). Такі відхилення необхідно науково обґрунтувати на підставі того, що запропонована клінічна концепція призначена для встановлення біоподібності за допомогою ФД маркерів, клінічних результатів або обох аспектів. Головний принцип - демонстрація подібної ефективності та безпеки порівняно з референтним препаратом, а не користі для пацієнта per se, яка вже встановлена для референтного препарату. Отже, як правило, найбільш чутливі популяції пацієнтів та клінічні кінцеві точки повинні надавати можливість виявити продукт-зв'язані відмінності, якщо вони існують, та одночасно звести до мінімуму фактори, що пов'язані з пацієнтом та захворюванням, з метою підвищення точності та спрощення інтерпретації результатів. Наприклад, можна очікувати, що пацієнти з різними ступенями тяжкості захворювання та з отриманими раніше різними видами лікування проявлять різну реакцію, й тому відмінності між досліджуваними групами буде важко інтерпретувати та буде залишатися невизначеність щодо того, чи пов'язані ці відмінності з особливостями пацієнта або факторами, обумовленими захворюванням, чи з відмінностями між біоподібним та референтним МАТ.

Порівнянність повинна бути продемонстрована на науково обґрунтованих достатньо чутливих клінічних моделях та в умовах досліджень (затверджених чи ні), і заявник має підтвердити відповідність моделі з точки зору ефективності та безпеки, а також її чутливість для демонстрації порівнянності у досліджуваних показаннях. Безпека пацієнтів не повинна піддаватися ризику при проведенні досліджень порівнянності, пацієнти мають отримувати тільки виправдане з медичної точки зору лікування. У разі відсутності кінцевих точок, що достатньо чутливі до виявлення відповідних відмінностей, заявникам необхідно впровадити додаткові заходи для забезпечення достатньої чутливості загального набору клінічних даних, отриманих у клінічному дослідженні. Наприклад, дослідження можна комбінувати з дослідженням багатократних доз або заявники можуть визначати ФД маркери додатково до клінічних кінцевих точок для подальшого встановлення порівнянності.

Клінічні дослідження в особливих популяціях, таких як педіатрична популяція або особи похилого віку, як правило, не потрібні, оскільки загальна мета програми розробки - встановити порівнянність, і тому вибір первинної популяції пацієнтів залежить від потреб однорідності та чутливості.

Включення пацієнтів із неєвропейських країн зазвичай можливе, якщо немає жодних характерних відмінностей, але це може підвищити гетерогенність. Дані щодо ефективності та безпеки референтного МАТ у певній області можуть бути необхідними для проспективного визначення діапазону еквівалентності. Стратифікація та відповідні дослідження підгруп зазвичай очікуються, якщо у дослідження включені пацієнти із різних регіонів світу, щоб продемонструвати узгодженість з загальним ефектом. Діагностичні та лікувальні стратегії мають бути порівнянні для запобігання впливу зовнішніх факторів.

5.3.1. Додаткові фактори, які необхідно враховувати для МАТ, що реєструються для лікування онкологічних захворювань

Встановлення подібної клінічної ефективності та безпеки біоподібного та референтного МАТ може бути особливо складним для протиракових препаратів: відповідно до Керівництва з оцінки протипухлинних лікарських препаратів для людини (CHMP/EWP/205/95) кращою кінцевою точкою для доведення ефективності при лікуванні онкологічних захворювань є виживаність пацієнтів без прогресії / без ознак хвороби або загальна виживаність. Такі кінцеві точки важливі для встановлення користі для пацієнта нового протиракового препарату, але вони можуть бути неприйнятними або недостатньо чутливими для встановлення порівнянності біоподібного та референтного МАТ, оскільки на них можуть впливати різні фактори, не пов'язані з відмінностями між біоподібним та референтним МАТ, такі як маса пухлини, загальний стан пацієнта, раніше проведене лікування, базові клінічні стани, наступні види лікування (для загальної виживаності) тощо. Саме тому такі кінцеві точки можуть бути неприйнятними для встановлення подібної ефективності біоподібного та референтного МАТ.

Знов-таки, загальна мета дослідження порівнянності полягає у демонстрації подібної ефективності та безпеки порівняно з референтним препаратом, а не користь для пацієнта per se, яка вже була встановлена для референтного лікарського препарату. Отже, найбільш чутливі популяції пацієнтів та клінічні кінцеві точки повинні надавати можливість виявити продукт-зв'язані відмінності, якщо вони існують, та одночасно зводити до мінімуму фактори, що пов'язані з пацієнтом та захворюванням, з метою підвищення точності досліджень. Можна розглянути клінічне випробування у гомогенній популяції пацієнтів з кінцевою клінічною точкою, що визначає активність як первинна кінцева точка. Як приклад можна навести сумарну ефективність терапії (кількість пацієнтів, у яких досягнута повна ремісія або часткова ремісія). Також може буде корисним вивчення сумарної ефективності терапії, виміряної у певний момент часу (тобто сумарна ефективність терапії за "x" місяців), або процентне співвідношення пухлинної маси порівняно з вихідною, або повну відповідь патології за певних клінічних умов. Заявники повинні провести стандартизовану оцінку та чітке визначення кінцевих точок у пацієнтів у відповідні інтервали часу. Потрібно документально оформити виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, якщо ці параметри прийнятні. Визнано, що дані стосовно виживаності слід інтерпретувати обережно у зв'язку з численними факторами, що впливають на виживаність, на додаток до ефективності дії біоподібного або референтного МАТ. Однак виживаність без прогресування захворювання, вірогідно, є більш чутливою як кінцева точка, ніж сумарна ефективність терапії, вона є кращим вибором, навіть якщо такий вибір подовжить клінічне дослідження.

Нові кінцеві точки можна перевіряти на основі дослідницького підходу (наприклад, час, необхідний для розвитку відповіді), і вони можуть надавати додатковий доказ біоподібності.

5.4. Клінічна безпека

Клінічна безпека важлива протягом всієї програми клінічної розробки препарату, вона контролюється під час первинної оцінки ФК та/або ФД, а також є частиною основного клінічного дослідження, що встановлює порівнянність. Слід виявляти ретельність при порівнянні типу, серйозності та частоти виникнення побічних реакцій для біоподібного та референтного МАТ, зокрема тих, що описані для референтного препарату. Коли не існує однорідного визначення для параметрів безпеки (наприклад, вимірювання кардіотоксичності), рекомендується застосовувати ті самі визначення, що були застосовані для референтного МАТ в його оригінальній програмі розробки (якщо відомі), або визначення, що застосовувалися під час спостереження у післяреєстраційний період. Порівняння фармакологічно опосередкованих побічних реакцій (наприклад, кардіотоксичності), тобто ФД маркерів, пов'язаних з безпекою, може застосовуватися як додатковий доказ клінічної порівнянності та аналізуватися шляхом, аналогічним до того, який обговорювався для ФД маркерів, пов'язаних з ефективністю.

Якщо порівняльні та високочутливі ФД дослідження дають змогу отримати основні докази еквівалентності клінічної ефективності, заявники повинні надати адекватне підтвердження подібної клінічної безпеки, включаючи імуногенність. Активно контрольовані дані щодо безпеки, як правило, мають бути зібрані перед реєстрацією залежно від моноклонального антитіла та кількості залучених пацієнтів, а також тривалості лікування. Тривалість збору даних щодо безпеки у передреєстарційний період має були належно обґрунтована.

Може бути прийнято рішення щодо збору частини даних з безпеки або також додаткових даних з безпеки у післяреєстраційний період, як описано далі. Малоймовірно, що такі рідкісні явища, як прогресуюча множинна лейкоенцефалопатія, може бути виявлена у передреєстраційний період. Саме тому заявники на момент подання досьє на реєстрацію повинні запропонувати дії з фармаконагляду та управління ризиками у післяреєстраційний період (див. розділ 7 цієї настанови). Як правило, для біоподібного МАТ більш потрібними є дії з фармаконагляду, подібні до тих, що проводяться для референтного препарату, ніж безпосереднє порівняння з референтним препаратом, оскільки порівняльні дані, найімовірніше, буде складно інтерпретувати через їх рідке виявлення та подальшу недостатню точність оцінки відмінностей.

Заявникам слід поміркувати над тим, як буде проводитися повторне лікування пацієнтів. На момент подання досьє на реєстрацію мають бути представлені концепції щодо того, як систематично оцінювати безпеку повторної дії препарату на пацієнтів, наприклад, при онкологічних показаннях, коли пацієнти проходять декілька курсів лікування. Настійно рекомендується подовжити термін клінічного випробування як післяреєстраційного дослідження до закінчення повного курсу лікування, якщо це можливо.

Для оцінки імуногенності МАТ заявники повинні використовувати діюче керівництво CHMP. Систематична та порівняльна оцінка, обговорення імуногенності має важливе значення у зв'язку з такими клінічними наслідками, як втрата ефективності, а також ймовірна резистентність до подальшого лікування референтним МАТ. Може бути доцільно не включати у дослідження пацієнтів, які раніше лікувалися референтним МАТ, якщо це можливо, або заздалегідь провести аналіз підгрупи пацієнтів, що отримували раніше лікування (щоб дослідити, чи впливає попереднє лікування на імуногенність), оскільки проведене попереднє лікування може призвести до утворення антитіл до препарату, що перешкоджатиме інтерпретації даних про безпеку, і, таким чином, знизити чутливість виявлення відмінностей. Порівняльна оцінка небажаних імунних відповідей на біоподібне та референтне МАТ, як правило, проводиться у рамках клінічного дослідження, що встановлює подібну клінічну ефективність та безпеку з використанням однакових валідованих аналізів (див. відповідні керівництва CHMP з оцінки імуногенності). Популяційний ФК підхід з рідкісною вибіркою і визначенням концентрації лікарського препарату разом з виявленням антитіл до нього є прийнятним. Однак для деяких МАТ антитіла можуть краще виявляти у здорових добровольців, у яких розвивається виразна імунна відповідь після введення однієї дози протягом декількох днів. Доза введеного МАТ також є важливим фактором для визначення його імуногенності: деякі МАТ інгібують утворення антитіл при введенні високих доз й тому дослідження, що проводяться з використанням низьких доз, якщо це можливо з медичної точки зору, більш чутливі до порівняння імунної відповіді біосиміляру та референтного препарату.

Дослідження небажаної імуногенності особливо важливе, коли у біоподібного та референтного МАТ застосовуються різні системи експресії, у результаті чого будуть виявлятися інші параметри якості, які не були отримані для референтного препарату (наприклад, нова післятрансляційна модифікація), що може призвести до більш високої імуногенності. Це особливо важливо, якщо досвід застосування цієї експресійної конструкції людині обмежений. Рекомендується заздалегідь обговорювати такі підходи з регуляторними органами.

Більш висока імуногенність біоподібного МАТ порівняно з референтним може становити проблему для оцінки співвідношення користь-ризик та поставити під сумнів біоподібність. З іншого боку, більш низька імуногенність для біоподібного МАТ не стане перешкодою для встановлення біоподібності. У такому випадку аналіз ефективності у всій популяції пацієнтів може означати, що біоподібний препарат більш ефективний (оскільки у меншої кількості пацієнтів розвинулася імунна реакція та, таким чином, у більшого числа пацієнтів може бути продемонстрований лікувальний ефект при застосуванні біоподібного МАТ). Тому рекомендується заздалегідь визначити додаткову досліджувану підгрупу для аналізу ефективності та безпеки у пацієнтів, у яких рівень утворення антитіл до лікарського препарату не підвищується під час клінічного випробування. Аналіз в цій підгрупі може допомогти встановити, що ефективність біоподібного та референтного МАТ в принципі подібні, якщо на них не впливає імунна відповідь.

Додаткові довгострокові дослідження імуногенності та безпеки можуть бути необхідні після отримання реєстраційного посвідчення, наприклад, у ситуаціях, коли тривалість дослідження для встановлення подібної клінічної ефективності достатньо коротка. Потреба у додаткових даних довготривалих досліджень імуногенності та безпеки повинна обговорюватися у плані управління ризиками, та, якщо необхідно, заявники крім рутинного фармаконагляду мають проводити післяреєстраційні дослідження безпеки. Що стосується безпеки та імуногенності для різних показань, зареєстрованих для референтного МАТ та заявлених для біоподібного МАТ, може бути потрібне проведення досліджень після реєстрації для отримання додаткових даних з безпеки, специфічних для певного показання, як описано у розділі 7 цієї настанови.

6. Екстраполяція показань

Екстраполяція клінічних даних щодо ефективності та безпеки на інші показання референтного МАТ, які спеціально не вивчалися під час клінічної розробки біоподібного МАТ, можлива на підставі загальних доказів порівнянності, отриманих при дослідженнях порівнянності та достатньо обґрунтованих. Якщо основний доказ порівнянності ґрунтується на ФД властивостях та для заявлених показань є суттєвими різні механізми дії (або існує невпевненість), тоді заявники повинні надати відповідні дані, що підтверджують екстраполяцію на всі заявлені клінічні показання. Для підтримки такої екстраполяції заявники мають провести всебічний розгляд доступних літературних даних, включаючи задіяні рецептори антигену та механізми дії.

Наприклад, якщо референтне МАТ зареєстроване як імуномодулятор та протиракове антитіло, наукове обґрунтування екстраполяції між двома (або більше) показаннями є більш складним. Підстава для такої екстраполяції формує широку базу даних щодо якості та доклінічних даних, включаючи визначення ступеня активності та дослідження in vitro функціональності молекули на додаток до відповідних клінічних даних, як описано далі у цій настанові. Можливість екстраполяції даних з безпеки, включаючи дані щодо імуногенності, також вимагає ретельного розгляду та може включати більш специфічні дослідження (див. розділи 5 та 7 цієї настанови). Що стосується механізму дії, наприклад, виснаження імунних клітин, декілька механізмів можуть відігравати певну роль у різних клінічних умовах. Наприклад, антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (ADCC) більш важлива для одних показань, ніж для інших. Для отримання додаткових доказів щодо механізму дії також може бути корисним вивчення літературних даних, щоб зрозуміти, що відомо, наприклад, про потенційне пригнічення передачі сигналу референтним МАТ, що не вдається виявити тестами на ADCC/CDC, зокрема прямою індукцією апоптозу. Це може забезпечити більше знань щодо потенційного вибору інформації, яку можна використовувати для підтвердження порівнянності на молекулярному рівні.

7. Фармаконагляд

Для отримання реєстраційного посвідчення заявник повинен надати план управління ризиками згідно з діючим законодавством ЄС та України^N і настановами з фармаконагляду ЄС та СТ-Н МОЗУ^N. Може бути необхідним запровадження до плану управління ризиками біосиміляру дій з мінімізації ризику, що застосовуються для референтного препарату.

Крім того, на момент подання досьє на реєстрацію заявники повинні представити повну концепцію проведення досліджень безпеки у післяреєстарційному періоді, включаючи також такі аспекти:

- Безпека застосування за показанням, зареєстрованим для референтного МАТ, про яку заявляється на підставі екстраполяції даних з ефективності та безпеки, включаючи довгострокові дані з безпеки, якщо інше не обґрунтовано.

- Виникнення рідкісних та особливо серйозних побічних явищ, описаних та прогнозованих на підставі фармакологічних властивостей референтного МАТ. План з фармаконагляду має бути пропорційним виявленим і повинен базуватися на специфікації з безпеки для референтного МАТ та відповідних даних про подібні біологічні препарати.

- Виявлення нових сигналів безпеки, як і для будь-яких інших біологічних препаратів.

- Діяльність, спрямована на отримання додаткових даних з імуногенності, якщо вони вважаються необхідними.

Скоріш за все, ця концепція буде виходити за межі рутинного фармаконагляду і, можливо, включатиме проактивну діяльність з фармаконагляду, наприклад, якщо це можливо, реєстри або бази даних, що містять інформацію про великі популяції, у яких дані фіксуються стандартизованим шляхом, щоб забезпечити точний та послідовний збір/аналіз даних. Крім того, рекомендується використовувати вже існуючі реєстри, що повинно бути представлено як частина плану управління ризиками. Адекватність пропонованих заходів буде оцінюватися в контексті даних з безпеки на момент реєстрації, загальних даних щодо порівнянності та відомого профілю безпеки референтного МАТ. Необхідність додаткових заходів з мінімізації ризику повинна бути чітко оцінена з урахуванням вимог до референтного лікарського засобу.

Що стосується підозрюваних побічних реакцій біологічних лікарських засобів, особливе значення має точна ідентифікація даного препарату щодо його виробництва. Тому повинні бути вжиті всі відповідні заходи для чіткої ідентифікації будь-якого біологічного лікарського засобу, стосовно якого надається повідомлення про підозрювану побічну реакцію, шляхом зазначенням торгової назви лікарського засобу та номеру серії.

Залежно від особливостей обігу біосимілярів та референтних лікарських засобів у клінічній практиці на національному рівні можливі "переключення" та "взаємозаміни" лікарських засобів, що містять певне МАТ. Саме тому заявникам рекомендується продовжувати подальшу розробку у цій сфері та розглядати дані аспекти у плані управління ризиками.

Національний додаток
(довідковий)

Бібліографія

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. N 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. N 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за N 425/22957.

2. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 "Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues, 30 May 2012" (Керівництво з побідних біологічних лікарських препаратів, що містять моноклональні антитіла - неклінічні та клінічні питання, 30 травня 2012).

3. CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

4. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

5. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

6. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

7. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: біосиміляри, моноклональні антитіла, подібні біологічні лікарські препарати, відповідна тваринна модель, доклінічні дослідження, дослідження in vitro, клінічне застосування, клінічні кінцеві точки, екстраполяція.

Додаток

Стандарт
Настанова
Лікарські засобиоцінка імуногенності моноклональних антитіл,
призначених для клінічного застосування In Vivo
СТ-Н МОЗУ 42-7.3:2015

Видання офіційне

Передмова

Національний вступ

При плануванні та розробці лікарського засобу закладаються його якість, безпека та ефективність. Це великою мірою стосується біотехнологічних продуктів, зокрема отриманих з моноклональної клітинної лінії.

Правильна розробка препарату та організація його досліджень є найважливішими умовами для забезпечення якості, безпеки та ефективності. Якщо на етапі розробки не отримані всебічні наукові експериментальні дані з урахуванням потенційних ризиків для безпеки та ефективності та не проведена їх оцінка, то забезпечити отримання цільового продукту з заданими параметрами неможливо. Однією з найбільш серйозних проблем безпеки терапії біопрепаратами є імуногенність - потенційна можливість розвитку імунних реакцій. Імуногенність залежить від багатьох факторів, пов'язаних як із самим препаратом, так і з особливостями імунного та антигенного статусу пацієнтів. Це у значною мірою стосується моноклональних антитіл.

Оцінка імугенності моноклональних антитіл на етапі їх розробки є обов'язковою вимогою для підтвердження його безпеки при реєстрації, і ці дані повинні міститися у реєстраційному досьє [1].

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво EMEA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use, 24 May 2012" [2], у якому встановлюються вимоги до оцінки імуногенності моноклональних антитіл.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMEA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use, 24 May 2012" (Керівництво з оцінки імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo, 24 травня 2012) [2].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літероюN.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [3], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [4];

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [3] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [5]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у цій настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у цій настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application") замінено на "реєстраційне досьє"; ("post-authorisation") - на "післяреєстраційний";

- додатково до посилань на керівництва ЄС та ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні рекомендації для планування, розробки, організації доклінічних та клінічних досліджень для встановлення подібності біосиміляру та референтного моноклонального антитіла.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ІСН, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ІСН) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані також альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [6]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Сфера застосування

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо розробки програми систематичної оцінки небажаної імунної відповіді на застосування терапевтичних або in vivo діагностичних моноклональних антитіл у пацієнтів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовна до біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, що розробляються, досліджуються, реєструються та виробляються для медичного застосування в Україні і з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, складанням досьє на реєстрацію та/або виробництвом біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл та аудит.

Познаки та скорочення

Короткий огляд

У цій настанові розглядаються питання, які стосуються небажаної імуногенності моноклональних антитіл (МАТ), призначених для клінічного застосування. Ці питання включають фактори, що впливають на імуногенність МАТ, клінічні наслідки імуногенності, проблеми, пов'язані з визначенням кількісного вмісту, оцінкою нейтралізуючих антитіл, індукованих МАТ, та розгляд підходу до аналізу імуногенності МАТ, що базується на оцінці ризику.

Положення цієї настанови є доповненням до положень керівництва з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих за допомогою біотехнологій (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006), і цю настанову слід застосовуватися разом з вищевказаним керівництвом.

1. Вступ

Імуногенність може бути значною проблемою при лікуванні пацієнтів біологічними лікарськими препаратами. Це питання розглядається CHMP у керівництві з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих за допомогою біотехнологій (прийнято у квітні 2008 року, далі - загальне керівництво), яке у принципі можна застосовувати й до МАТ. Незважаючи на те, що багато аспектів імуногенності МАТ не відрізняються від аспектів імуногенності інших терапевтичних протеїнів, деякі з них вимагають більш специфічного розгляду. Очікується, що МАТ не спричинятимуть утворення антитіл, які дають перехресну реакцію та нейтралізують ендогенні антитіла (як у випадку з еритропоетинами), та не застосовуватимуться як замісна терапія. Часто МАТ застосують як терапевтичний або діагностичний засіб у випадках, коли існують альтернативні методи лікування або діагностики. Однак деякі специфічні аспекти імуногенності виключно або переважно характерні для МАТ або нових похідних МАТ (наприклад, антигензв'язуючий фрагмент (Fab), одноланцюговий варіабельний фрагмент (scFv), нанотіла, мінітіла), які розглядаються у цій настанові.

МАТ представляють великий важливий клас терапевтичних біологічних продуктів. Діапазон клінічних показань до лікування за допомогою МАТ дуже широкий. Відомо, що з багатьма МАТ асоційована небажана імуногенність, та у деяких випадках імуногенність призводить до послаблення клінічної відповіді або рідкісних серйозних побічних реакцій, що вимагають клінічного втручання. Широкий асортимент МАТ, що знаходяться на стадії розробки, та МАТ, затверджених для різних клінічних показань, не дозволяє розробити специфічні керівництва, які б були застосовні до усіх ситуацій.

2. Сфера застосування

Загальні принципи, подані та розглянуті у цій настанові, стосуються розвитку та систематичної оцінки небажаної імунної відповіді на застосування терапевтичних або in vivo діагностичних МАТ у пацієнтів. Ця настанова застосовується до МАТ, їхніх похідних та продуктів, компонентами яких вони є, наприклад, кон'югати, Fc-зв'язані гібридні протеїни.

У цій настанові розглядаються основні якісні та клінічні аспекти, що мають важливе значення для адекватного розв'язання проблем з виявленням та оцінкою ризиків, пов'язаних з розвитком небажаної імунної відповіді у пацієнта на специфічне МАТ при певному клінічному показанні.

Ця настанова призначена для продуктів, що знаходяться на заключній стадії розробки (наприклад, стадії формування реєстраційного досьє). Тим не менше багато принципів, викладених у цій настанові, застосовні для більш ранніх стадій розробки.

3. Законодавча база

Ця настанова застосовується разом з частиною II додатка 1 до директиви 2001/83/ЄС та розділом X наказу N 3^N[1].

Разом з вимогами вищенаведених нормативних актів слід враховувати положення наступних керівництв ЕМА та настанов СТ-Н МОЗУ^N:

CHMP/437/04 "Guideline on similar biological medicinal products" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів).

EMEA/CHMP/BWP/42832/2005 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять в якості активної речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом: неклінічні та клінічні питання).

EMEA/CHMP/BWP/157653/07 "Guideline on development, production, characterisation and specifications for monoclonal antibodies and related substances" (Керівництво з розробки, виготовлення, характеристики та специфікацій на моноклональні антитіла та супутні речовини).

Настанова СТ-Н МОЗУ "Лікарські засоби. Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл та супутніх продуктів".

ICH guideline S6 (R1): "Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals" (EMA/CHMP/ICH/731268/1998) (Доклінічна оцінка безпеки лікарських препаратів, отриманих біотехнологічним шляхом).

EMEA/CHMP/BMWP/14327/06 "Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins" (Керівництво з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих біотехнологічним шляхом).

European Pharmacopeia monograph on monoclonal antibodies (Європейська фармакопея. Монографія щодо моноклональних антитіл)

Державна фармакопея України. Моноклональні антитіла для застосування людиною^N.

EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 "Guidelines on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process: non-clinical and clinical issues" (Керівництво з порівнянності біотехнологічних лікарських засобів після зміни у процесі виробництва: доклінічні та клінічні питання).

EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 "Guideline on bioanalytical method validation" (Керівництво з валідації біоаналітичного метода).

Good Vigilance Practice (Належна практика з фармаконагляду).

4. Проблеми, що виникають при скринінгу
та у підтверджувальних дослідженнях, які застосовуються
в оцінці імуногенності МАТ

4.1. Методи аналізу для виявлення антитіл

У принципі будь-який формат імуноаналізу можна застосовувати для визначення антитіл до МАТ. Однак методи аналізу, що застосовуються для виявлення антитіл до МАТ, часто більш складні та можуть бути технічно складними. Багато стандартних форматів кількісного аналізу включають застосування антитиімуноглобулінових реагентів, таких як антитіла до імуноглобулінів, протеїну А або протеїну G, але вони не підходять для використання при виявленні антитіл до МАТ, оскільки реагенти дуже часто зв'язуються із самим продуктом. Таким чином, наприклад, прості методи ІФА та методи радіоімунної преципітації зазвичай не придатні для застосування з МАТ, якщо тільки вони не адаптовані для вирішення цієї проблеми. Саме тому для МАТ слід розробити різні підходи до кількісного аналізу. Загальноприйнятним підходом є застосування формату "прямого зв'язування", наприклад, для ІФА або електрохемілюмінесцентних аналізів (ЕХЛА), які не вимагають застосування антиімуноглобулінових реагентів та, таким чином, можуть безпосередньо застосовуватися для досліджень МАТ. У деяких випадках ця процедура може бути менш чутливою, ніж інші методи імуноаналізу, та може вимагати значних зусиль для розробки придатного методу аналізу. Також цей підхід не ефективний для виявлення антитіл до IgG4, які можуть утворюватися у деяких випадках. Інший підхід полягає у застосуванні методу поверхневого плазмонного резонансу (ППР): він не вимагає використання антиімуноглобулінових реагентів для виявлення антитіл до МАТ. Аналіз проводиться у режимі реального часу і, отже, є швидкодіючим і дозволяє також виявляти антитіла, що швидко дисоціюють, які можна не виявити при застосуванні інших методів. Однак, оскільки ППР виявляє тільки зв'язування протеїну з покриттям чіпа, необхідне обов'язкове підтвердження, що сигнал викликаний саме антитілами. Цей метод може бути менш чутливим, ніж інші методи для виявлення високоафінних антитіл, та за відсутності автоматизованих систем відбору проб може мати низьку продуктивність.

Зразки (зазвичай сироватка або плазма) можуть містити речовини, що перешкоджають кількісним аналізам, тобто матричні ефекти яких можуть давати помилкові позитивні або негативні результати та/або некоректну оцінку вмісту антитіл. Добре відомими прикладами таких речовин, що заважають визначенню, є компоненти комплементу, протеїн, що зв'язується з манозою, Fc-рецептори, розчинні молекули-мішені, рецептор комплементу 1 та ревматоїдні фактори, але інші речовини, включаючи сам продукт, також можуть спричиняти подібні проблеми. Часто кількісні аналізи слід "пристосовувати" для зменшення артефактів та досягнення прийнятного рівня фонового сигналу, чутливості та специфічності. Заявники повинні обґрунтувати придатність обраного підходу, враховуючи обмеження відповідних методів.

4.2. Наявність продукту МАТ у зразках для аналізу

Інтактні продукти МАТ мають відносно довгий період напіврозпаду та зберігаються у кровообігу протягом тривалого часу. Навіть фрагменти можуть зберігатися у крові протягом декількох днів. Присутність продукту МАТ у зразках, що відібрані для аналізу антитіла, може викликати значні проблеми при визначенні імунної відповіді. Як правило, це призводить до артефактно-низької оцінки вмісту антитіл в уражених зразках та може бути настільки вираженою, що дасть помилкові негативні результати. Для подолання цієї проблеми було запропоновано декілька підходів.

Один з можливих варіантів - відкласти відбір зразків до тих пір, поки рівень МАТ продукту на стане достатньо низьким, щоб не спричиняти проблеми. Вважається, що цей спосіб може розв'язати проблему з деякими МАТ продуктами, але він вимагає ретельної оцінки, оскільки на момент відбору зразків кількість індукованих антитіл може знизитися до рівнів, які не будуть виявлятися.

Інший підхід полягає у застосуванні методології, при якій вплив МАТ продуктів мінімальний. Деякі ЕХЛ-імуноаналізи меншою мірою піддаються впливу залишкового продукту у зразках, ніж інші методи, включаючи традиційний прямий ІФА. Звичайно для усунення цієї проблеми застосовують включення до дизайну аналізу попередньої стадії дисоціації комплексів антиген-антитіло, щоб до виявлення антитіла будь-які присутні комплекси було зруйновано. Різні варіанти цього аналізу можуть включати інкубації з кислотою, іноді у поєднані з афінним виділенням продукту, але їх слід ретельно оцінювати для демонстрації того, що додаткові стадії не зробили аналіз неефективним. Останній можливий варіант полягає у розведенні зразків таким чином, щоб залишковий продукт був присутнім у кількості, недостатній для перешкоджання аналізу. Цей підхід вимагає обережності, оскільки він може призвести до помилкової негативної оцінки імуногенності, якщо застосовуваний метод аналізу недостатньо чутливий для виявлення антитіл у розведених зразках. У деяких випадках може виникати необхідність проведення аналізу зразків на вміст залишкових МАТ. У багатьох випадках при розробці, валідації та тестуванні методу анти-МАТ застосовується комбінація усіх трьох підходів для зменшення впливу продукту.

4.3. Підтверджувальні аналізи

При проведені підтверджувальних аналізів можуть виникати такі самі проблеми, як і при скринінгових дослідженнях. Важливо вибрати відповідний підтверджувальний аналіз із врахуванням характеристик скринінгового дослідження. Щоб продемонструвати, що позитивна відповідь спричинена імуноглобуліном, у підтверджувальних аналізах можна застосовувати протеїн A та протеїн G; але також можна застосовувати інші підходи.

4.4. Контроль

Створення сироваток позитивного контролю є, як правило, критичною проблемою досліджень імуногенності МАТ. Вибір сироватки позитивного контролю або очищеного антитіла має важливе значення для контролю чутливості та специфічності аналізу. Якщо людська сироватка недоступна (що можливо на ранніх стадіях розробки продукту), єдиним вибором є застосування сироватки тварин. Вибір видів тварин для цієї мети має серйозні наслідки. У нелюдиноподібних приматів розвивається сильна анти-CDR та антиструктурна відповідь проти людських або гуманізованих МАТ, яка може з великою точністю імітувати відповідь людини та може бути відповідним позитивним контролем. Однак інші види тварин зазвичай виробляють антитіла головним чином до константних ділянок МАТ, які є нетиповими для відповіді людини. Застосування антиідіотипової антисироватки або МАТ може у деяких випадках забезпечити правильний позитивний контроль. Вибір відповідного негативного контролю має важливе значення. У підтверджувальних аналізах для підтвердження специфічності можна застосовувати зразки з додаванням сторонніх МАТ.

5. Оцінка нейтралізуючої здатності антитіл до МАТ

МАТ проявляють свою активність за допомогою різних механізмів - від простого зв'язування з антигеном, який один опосередковує клінічний ефект, до зв'язування з антигеном та опосередкування одного або більше імунобіологічних механізмів, які сумісно формують клінічну відповідь. Тому, хоча просте зв'язування може представлятися єдиним механізмом, що призводить до досягнення клінічної ефективності, інші ефекти можуть також брати у цьому участь. У деяких випадках численні функції МАТ за рахунок адитивної або синергічної дії можуть бути задіяні для отримання загального комбінованого клінічного ефекту, і це може бути важко експериментально проаналізувати, щоб отримати чітке розуміння того, як МАТ опосередковує свою клінічну ефективність. Саме тому при застосуванні інтактних МАТ не слід припускати, що Fс-опосередковані імунобіологічні ефекти продукту не впливають на клінічну ефективність, навіть коли основним механізмом дії вважається просте зв'язування з антигеном. У зв'язку з цим для оцінки нейтралізації антитіл застосування аналізу з використанням клітин має перевагу. У таких випадках необхідно провести ретельну біологічну характеристику МАТ, застосовуючи відповідні біологічні та імунологічні аналізи. Після цього потрібно оцінити властивості МАТ, щоб вибрати відповідну стратегію нейтралізуючого аналізу.

Антитіла, які нейтралізують біологічну активність біологічних продуктів, можуть послаблювати їх клінічну ефективність. Як правило, очікується, що буде вимірюватися нейтралізуюча здатність будь-яких індукованих антитіл. Будь-які відхилення від цього необхідно обґрунтувати. Для більшості біологічних продуктів найбільш доцільним аналізом нейтралізуючих антитіл є біоаналіз, який вимірює нейтралізацію біоактивності препарату антитілами. Однак характер клінічного механізму дії МАТ означає, що індуковані антитіла, які блокують зв'язування МАТ з мішенню, - це ті антитіла, які головним чином пов'язані зі зниженою клінічною ефективністю. Тому методи конкурентного зв'язування з лігандом можуть краще підходити для аналізу нейтралізуючих МАТ, ніж класичні біоаналізи. Це відрізняє МАТ від інших класів біологічних продуктів при оцінці імуногенності.

6. Управління ризиком виникнення імуногенності МАТ

6.1. Ідентифікація ризику

Імуногенність МАТ є складною: існує низка часто недостатньо вивчених факторів, що утруднюють достовірне прогнозування того, чи зможе терапевтичне або діагностичне моноклональне антитіло викликати клінічно значиму імунну відповідь. Сьогодні розроблено доклінічні підходи in vitro, направлені на виявлення Т-клітинних епітопів, але вони мають обмежену здатність прогнозувати імуногенність лікарського препарату у людини. Однак такі підходи можуть бути корисними для вибору кандидатів-молекул для подальшої розробки.

Стандартні аспекти імуногенності, що описані у загальному керівництві, слід розглядати щодо кожного нового терапевтичного МАТ, враховуючи його характеристики, передбачене застосування та терапевтичні показання.

Попередні дані про імуногенність, отримані на ранніх етапах клінічних досліджень, можуть надати інформацію, корисну для планування наступних досліджень, наприклад, для вивчення ефективності біоаналізів, визначення вже наявних антитіл або інших факторів, які можуть завадити розпізнаванню антитіл до МАТ, що утворилися під час лікування. Ґрунтуючись на ідентифікації ризику та стратегії оцінки, описаній нижче, стандартна програма визначення імуногенності може бути скорочена за ретельного обґрунтування, або її треба інтенсифікувати відповідно до рівня виявленого ризику. Заявник завжди повинен представляти детальну ідентифікацію ризику, що враховує властивості препарату разом з його запланованим застосуванням.

а) Попередні дані

Важливим чинником є наявність або відсутність даних щодо інших подібних МАТ (наприклад, з того самого цільового класу, що експресується у тій самій системі експресії). Ступінь ризику може бути вищим, якщо методика визначення антитіл до МАТ або виявлення клінічних наслідків (наприклад, залишкова концентрація МАТ, параметри ФД та відповідь на лікування МАТ) недостатньо чутлива. У таких випадках слід розглянути застосування більш детального моніторингу динаміки відповіді на МАТ щодо терапевтичного ефекту.

б) Структура МАТ

В принципі антитіла можуть вироблятися проти різних епітопів, наявних на різних частинах молекули МАТ, наприклад, на варіабельній або константній області. У випадку з гетерологічними МАТ, наприклад, з послідовністю гризунів або химерних МАТ, розпізнавання антитіла як чужорідного є головним завданням гуморального імунітету, та антитіла можуть утворюватися до будь-якої частини молекули. У разі гуманізованих МАТ або МАТ з людською послідовністю імунна відповідь є переважно антиідіотиповою (оскільки ділянки, що визначають комплементарність, мають гіперваріабельну послідовність), що може поставити під загрозу клінічну відповідь на МАТ. Проте у деяких випадках антитіла можуть утворюватися до константної області людського або гуманізованого МАТ та це може вплинути на ефекторні функції МАТ з потенційними наслідками для клінічної відповіді. Досвіду клінічного застосування нових конструкцій, заснованих на МАТ, накопичено ще менше, і це може збільшити ступінь ризику. Окрему увагу необхідно приділити продуктам наступного покоління, наприклад, біспецифічним МАТ або фрагментам МАТ, та їх здатності виявляти приховані антигенні детермінанти.

Зміна характеру глікозилювання може зменшити або збільшити імуногенні властивості молекули (наприклад, зміна у захисті протеїнового каркасу). Нетиповий характер глікозилювання, наприклад, який зустрічається при застосуванні зовсім нових систем експресії, може підвищувати ризик імуногенності у порівнянні з частіше використовуваними системами експресії.

Інші фактори, що впливають на імуногенність, включають процес-зв'язані домішки та інші характеристики якості. Тому аналітичний та клінічний підхід до оцінки, характеристики та можливого зниження таких потенційних ризиків має бути більш розширеним, а ризики, що пов'язані з якістю препарату, мають бути відповідним чином ідентифіковані.

Наприклад, якщо МАТ до молекули-мішені, щодо яких існує значний попередній досвід застосування, виробляється з використанням нової системи експресії, то ризик щодо його механізму дії може бути відчутно меншим, але ризик щодо потенційного впливу домішок на безпеку може бути вищим, якщо досвід щодо їхнього впливу на безпеку невеликий.

в) Механізм дії

Механізм дії МАТ (наприклад, цитолітичний, апоптичний), особливо природа молекули-мішені (наприклад, імуносупресія, імуностимуляція), потребує достовірної характеристики та досконального дослідження. Імунна відповідь на МАТ, направлена на їхній ідіотип, зазвичай призводить до зменшення їх ефективності. Подібним чином слід уважно розглянути вплив антитіл на МАТ, що розпізнають алотипові або інші області, оскільки утворення імунних комплексів може спричинити у пацієнтів небажані ефекти.

Непряма дія антитіл, індукованих МАТ, також може мати важливе значення, наприклад, не можна виключати, що МАТ, націлені на молекули, залучені до сигнальних каскадів, можуть індукувати антитіла, які перехресно реагують з молекулами-мішенями як агоністи, що може призвести до посиленої активації імунної системи та надлишкового вивільнення цитокінів. Це може бути важко прогнозувати для кожного окремого пацієнта. На ранніх етапах клінічних досліджень агоністичних МАТ або МАТ, чий перехресний зв'язок з молекулою-мішенню може теоретично призвести до активації імунітету, заявники повинні уважно спостерігати за пацієнтами, щоб відслідкувати виникнення таких явищ.

г) Клінічні фактори

Клінічні фактори виявляють значний вплив на імуногенність. Імуногенність МАТ може бути пов'язана з віковими аспектами: наприклад, протеїновий обмін у дітей відрізняється від такого у дорослих, і це може бути причиною відмінностей у імуногенності, наприклад, для МАТ, що використовуються для лікування ювенільного артриту та ревматоїдного артриту у порівнюваних дозах. Попереднє лікування подібним або спорідненим МАТ може також впливати на імуногенність. Терапевтичні антитіла, що використовуються в переривчастих схемах лікування, мають вищу імовірність виникнення імуногенності, ніж при застосуванні за регулярною та повторною схемою лікування.

Наявність клінічно значимих ефектів у антитіл до МАТ залежить від ділянки зв'язування антитіла, афінності антитіла щодо МАТ та титру антитіл, що утворилися. Антитіла до МАТ можуть утворюватися тимчасово і потім зникати під час лікування або, навпаки, зберігатися протягом всього процесу лікування чи довше. При деяких схемах лікування МАТ утворення специфічних для них антитіл не має очевидних небажаних клінічних наслідків, але при інших - знижує ефективність терапії МАТ або спричиняє небажані явища, пов'язані з лікуванням.

6.2. Оцінка ризику

У формуванні імунної відповіді на МАТ беруть участь численні фактори, які слід враховувати при оцінці ризику.

Фактори, що впливають на частоту виникнення та вираженість імунної відповіді на МАТ (фактори ризику, пов'язаних з продуктом, процесом, пацієнтом/захворюванням), можуть формувати основу підходу, коли ці фактори ризику співставляють з можливістю та доцільністю оцінки (або ідентифікації) ризику та стратегіями по зменшенню ризику.

Ідентифікація ризику на основі вищезазначених факторів призводить до оцінки, яка об'єднує окремі ризики у клінічному контексті та відповідним чином розроблену програму з оцінки імуногенності в рамках клінічної розробки. Оцінка ризику вимагає багатопланового підходу з урахуванням усіх виявлених ризиків (наприклад, пов'язані зі стратегією контролю якості продукту, включаючи композицію продукту, обґрунтування допустимих меж для продукту, продукт-зв'язаних варіантів та процес-зв'язаних домішок). Це також передбачає, що загальна оцінка ризику повинна бути зв'язана з будь-якими дослідженнями порівнянності, що виконуються під час розробки, у разі впровадження зміни до МАТ на різних етапах розробки продукту.

Отже, ключовим аспектом оцінки ризику є оцінка частоти виникнення небажаної імунної відповіді та її клінічних наслідків, а також можливість запобігти, відповідно оцінити такі наслідки та/або надати медичне лікування для їх усунення. Залежно від виявленого ризику та наявних заходів для моніторингу та зменшення цього ризику програма дослідження імуногенності може бути меншою або більшою за програму, описану в загальному керівництві. У будь-якому разі заявник повинен обґрунтувати свій підхід.

Залежно від класу та підкласу МАТ (що впливає на імунобіологічні функції, наприклад, зв'язування з Fc-рецепторами) або механізму дії не всі окремі продукти МАТ можуть мати однакові клінічні наслідки, пов'язані з небажаною імунною відповіддю. Наприклад, МАТ можуть нейтралізуватися антитілами, у результаті чого знижується їх ефективність або виникають небажані явища, такі як інфузійні реакції та/або утворення імунного комплексу. Такі інфузійні реакції можуть бути серйозними, однак ними можна (на відміну від алергічних реакцій гіперчутливості) потенційно управляти за допомогою відповідних клінічних заходів, таких як застосування премедикації. Подібним чином у разі втрати ефективності наявність інших МАТ або споріднених терапевтичних протеїнів як альтернативних методів лікування можуть бути важливим фактором для стратегії зменшення ризику. Відповідно до загальних керівних принципів, заявник має надати достатню кількість даних для оцінки ступеня вираженості, частоти виникнення і виявлення ризиків на момент подання реєстраційного досьє.

Надалі, за необхідності, ймовірність виникнення цих ризиків потрібно буде додатково підтверджувати післяреєстраційним наглядом та моніторингом.

Відправною точкою для оцінки та зменшення ризику можуть бути використані такі фактори:

- Стратифікація ризику на основі принципів ідентифікації ризику, як обговорювалося у попередньому розділі, у комбінації з продукт-зв'язаними факторами, такими як, наприклад, ідентифікація внутрішніх імуногенних мотивів, фізико-хімічний профіль, включаючи агрегати або інші продукт-зв'язані або процес-зв'язані варіанти, інформацією з розробки композиції щодо, наприклад, розчинності при фізіологічному pH, місцеположення цільового антигена тощо.

- Деталі проведення аналізів, розглянуті у цій настанові, особливо ступінь ризику, якому піддається чутливість обраного формату виявлення антитіл до МАТ внаслідок впливу залишкового циркулюючого продукту.

- У випадку неминучих недоліків аналітичних процедур - наявність заходів, які можуть доповнювати моніторинг антитіл до МАТ, наприклад, визначення ФД або ФК параметрів.

- Наявність методів визначення ранньої імунної відповіді (наприклад, раннє виявлення зв'язування МАТ, виявлення IgM для визначення ранньої імунної відповіді).

- Уразливість популяції пацієнтів; терапевтичний індекс; аутоімунний статус, використання імуносупресивного супутнього лікування тощо.

- При онкологічних захворюваннях виявити втрату відповіді важче, ніж при інших клінічних станах, оскільки буває важко встановити взаємозв'язок між прогресуванням пухлини та утворенням антитіл; прогресування захворювання та наступна втрата відповіді на терапію, як правило, спостерігається практично у всіх пацієнтів через певний час і може бути проблематичним розрізнити це з ефектами, обумовленими антитілами. Таким чином під час клінічних досліджень може знадобитися більш інтенсивне потребуватися, щоб оцінити, яку відповідь слід очікувати у післяреєстраційний період, особливо за наявності терапевтичних альтернатив.

- Застосування МАТ у домашніх умовах або в умовах стаціонару: лікування МАТ в умовах стаціонару може мати переваги при виникненні інфузійних реакцій або анафілаксії, оскільки у стаціонарі їх можна негайно послабити, але застосування підшкірного введення МАТ у домашніх умовах може бути зручнішим для догляду за пацієнтом. Таким чином, заявники повинні зважити ризики небажаних імунних відповідей та їх наслідків при запланованому клінічному використанні. Наприклад, МАТ з високою частотою виникнення реакцій після підшкірного введення можуть бути менш прийнятними для використання у домашніх умовах.

- Наявність альтернативного лікування або діагностичних процедур у разі втрати ефективності чи виникнення інфузійних реакцій або анафілаксії.

6.3. Моніторинг та зменшення ризику

Виходячи з такого підходу до виявлення та оцінки ризиків, заявники повинні ретельно планувати концепцію з моніторингу та зниження ризиків на ранньому етапі розробки продукту та переглядати і оновлювати її під час розробки та впродовж всього життєвого циклу препарату МАТ, як тільки з'являються нові дані. На початковій стадії клінічної розробки заявники можуть, наприклад, призначити більш високий рівень ризику для МАТ, хоча сам по собі механізм дії не обов'язково передбачає такий високий рівень ризику, але інші фактори цьому сприяють. Рівень ризику в залежності від результатів великих клінічних досліджень треба переглянути. На момент подання реєстраційного досьє заявник повинен ретельно обґрунтувати загальну концепцію дизайну дослідження імуногенності та обсяг випробувань, що використовується під час цього дослідження.

Для продуктів, що мають заявлені особливі переваги щодо імуногенного потенціалу (наприклад, зазначені у короткій характеристиці препарату), як правило, вимагаються належні підтверджуючі дані.

Залежно від результату оцінки ризику в деяких випадках під час клінічних досліджень може бути необхідним проведення більш детальних додаткових випробувань. Наприклад, у деяких випадках, якщо МАТ містить нелюдські вуглеводневі структури, наприклад, галактозу-альфа-1, 3-галактозу, з метою запобігання серйозній анафілаксії необхідно перед введенням препарату провести визначення вмісту IgE у крові пацієнта. Ще один приклад, коли треба провести аналіз вмісту IgE - висока частота виникнення алергічних реакцій при першому введенні препарату на ранньому етапі його клінічної розробки. Незважаючи на те, що вимірювання рівнів підкласів IgG або інших класів Ig, наприклад IgA, зазвичай не є стандартною вимогою для оцінки імуногенності МАТ, воно може стати необхідним, якщо були визначені певні ризики (наприклад, при назальному введенні). Проте, як правило, вимагається визначення нейтралізуючої здатності транзиторних МАТ у порівнянні з постійними МАТ при повторному відборі зразків.

Частота та своєчасність відбору проб і проведення аналізу можуть змінюватися залежно від визначеного рівня ризику. Для МАТ з низьким рівнем ризику можна знизити частоту відбору проб на пізніших етапах розробки за умови, що не спостерігалося побічних явищ або зниження ефективності. Однак зберігати зразки необхідно протягом усієї програми розробки. Такий підхід повинен бути належним чином обґрунтований. Для МАТ з більш високим рівнем ризику відбір проб має бути більш частим протягом усієї клінічної розробки. В цій ситуації може бути доцільним аналізувати зразки в реальному часі. Під час клінічної розробки може бути необхідним вимірювати концентрацію антитіл, ФК та ФД маркери, ефективність та безпеку одночасно та протягом періоду потворних курсів терапії. Це дозволить провести оцінку клінічної значимості утворення антитіл, а також зміни ефектів антитіл з часом, що може статися в результаті збільшення титру та/або переключення ізотипа / дозрівання афінності антитіл в ході формування імунної відповіді. Антитіла до МАТ, що не мають нейтралізуючих властивостей, можуть опосередковано вплинути на ефективність, зв'язуючись з продуктом МАТ та впливаючи на його фармакокінетичні властивості. Тому вимірювання ФК параметрів може виявитися корисним при плануванні визначення імунної відповіді на введені МАТ.

Інформація, отримана при проведенні аналізів, може використовуватися для управління ризиками. Наприклад, якщо при ідентифікації та оцінці ризику підтверджується необхідність ранньої ідентифікації імунної відповіді і можливе припинення лікування МАТ, утворення низькоафінних антитіл до IgM може бути індикатором ранньої імунної відповіді, вимірювання IgM-відповідей може допомогти в ранньому виявленні пацієнтів з імунною відповіддю, що посилюється. Подібним чином виявлення зв'язування антитіл, що не мають нейтралізуючих властивостей, може бути раннім проявом пізнього утворення нейтралізуючих антитіл.

Стратегії зменшення ризику можуть, наприклад, включати вивчення питань щодо ефективного ведення пацієнтів, у яких розвинулася імунна відповідь, наприклад, щодо можливості збільшення дози без загрози безпеці пацієнта тощо. Однак важливо враховувати доцільність таких дій.

У реєстраційному досьє заявникам рекомендується представляти комплексне резюме своєї стратегії щодо ідентифікації, характеристики, моніторингу мінімізації та усунення ризиків. Підхід на основі оцінки ризику слід також включити до Плану управління ризиками (ПУР) із зазначенням заходів з управління ризиками, ідентифікованими за даними програми розробки, потенційними ризиками у післяреєстраційний період або у разі відсутності інформації.

Національний додаток
(довідковий)

Бібліографія

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 N 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 N 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за N 425/22957.

2. EMEA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use, 24 May 2012" (Керівництво з оцінки імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo, 24 травня 2012).

3. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

4. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

5. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів/О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

6. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: імуногенність, моноклональні антитіла, подібні біологічні лікарські препарати, клінічне застосування, стратегія контролю.

Додаток

Стандарт
Настанова
Лікарські засобирозробка, виробництво, характеристика
та специфікації моноклональних антитіл
і супутніх продуктів СТ-Н МОЗУ 42-3.17:2015

Видання офіційне

Передмова

Національний вступ

При плануванні та розробці лікарського засобу закладаються його якість, ефективність та безпека. Це значною мірою стосується біотехнологічних продуктів, зокрема отриманих з моноклональної клітинної лінії та призначених для терапевтичного, профілактичного та діагностичного використання.

За результатами досліджень на етапі розробки обирають склад, упаковку та умови зберігання лікарського засобу, встановлюють специфікації, обґрунтовують виробничий процес тощо. Виробляти усі лікарські засоби, у тому числі біотехнологічні продукти необхідно відповідно до належних правил організації виробництва та контролю якості; належна виробнича практика (Good Manufacturing Practice - GMP) [3, 4] є частиною системи забезпечення якості. Система забезпечення якості має гарантувати, у першу чергу, те, що лікарські препарати розроблено та досліджено з урахуванням вимог належної виробничої практики [3, 4]. Тобто правильна розробка та організація виробництва є найважливішими умовами для забезпечення якості лікарських засобів при їхньому виробництві. Якщо на етапі розробки не отримані всебічні наукові експериментальні дані з урахуванням потенційних ризиків для якості та не проведена їх оцінка, то наукове підґрунтя для забезпечення якості відсутнє, і при серійному виробництві будуть виникати проблеми.

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби у структурі реєстраційного досьє передбачено надання даних щодо фармацевтичної розробки, виробничого процесу, контролю [1]. Це стосується також біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі моноклональних антитіл.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 "Guidelin on Development, Production, Charactrisation and Specifications for Monoclonal Antibodies and Related Products" [2], у якому встановлюються вимоги до якості моноклональних антитіл.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 "Development, Production, Characterisation and Specifications for Monoclonal Antibodies and Related Products" (Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл і супутніх продуктів) [2].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [7], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [8];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [7] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [9]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- розділ "Нормативні посилання" складено на підставі пункту 6 керівництва EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 [2], та додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у цій настанові. Розділ 6 керівництва EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 [2] виключено з основного тексту цієї настанови;

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі термінів, зазначених у керівництвах ICH Q6B [5] та 3AQ11а [6]. Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у цій настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у цій настанові;

- після слів "Європейська фармакопея" додано слова "або інша відповідна фармакопея, або Державна фармакопея України^N". Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або фармакопея іншої країни, гармонізована з Європейською фармакопеєю або Фармакопеєю США;

- додатково до посилань на керівництва ЄС та ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні рекомендації для планування, розробки, організації виробництва та встановлення специфікації біотехнологічних продуктів на основі моноклональних антитіл.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладено у документі Європейського агентства з лікарських засобів (ЕМА) Doc Ref.

EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [10]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Сфера застосування

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо планування, розробки, організації виробництва та встановлення специфікації лікарських препаратів для людини на основі моноклональних антитіл та активних речовин, що використовуються у складі цих препаратів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовна до лікарських препаратів та активних речовин на основі моноклональних антитіл, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для медичного застосування в Україні і з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень із розробки, виробництва та встановлення специфікацій лікарських препаратів і активних речовин на основі моноклональних антитіл на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням досьє на реєстрацію та/або виробництвом активних речовин та лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) активних речовин та лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, аудит та інспектування виробництва.

Нормативні посилання

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-8.3:2013. - Лікарські засоби. Специфікації: методи випробувань та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-8.4:2013. - Порівнянність бютехнологічних/біологічних продуктів при змінах у процесі їх виробництва.

ICH Q5A(R1) "Quality of Biotechnological/Biological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Derived Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin" (Якість біотехнологічних/біологічних продуктів: оцінка вірусної безпеки біотехнологічних продуктів, отриманих з клітинних ліній людського та тваринного походження).

CPMP/ICH/139/95 (ICH Q5B) "Analysis of the Expression Construct in Cell Lines used for Production of r-DNA derived Protein Products" (Аналіз конструкцій експресій у клітинних лініях, що використовуються у виробництві рДНК-рекомбінантних протеїнів).

ICH Q5D "Quality of Biotechnological/Biological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних/біологічних продуктів: отримання та характеристики клітинних субстратів, що використовуються у виробництві біотехнологічних/біологічних продуктів).

CPMP/ICH/5721/03 (ICH Topic Q5E) "Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process" (Порівнянність біотехнологічних/біологічних продуктів у випадку змін у їх виробничому процесі).

CPMP/ICH/365/96 (ICHTopic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products" (Примітка до керівництва із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів).

EMEA/410/01 "Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products" (Примітка до керівництва з мінімізації ризику передачі губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами для людини та ветеринарними препаратами).

CHMP/BMWP/14327/06 "Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins" (Керівництво з оцінки імуногедності терапевтичних протеїнів, отриманих біотехнологічним шляхом).

EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 "Guideline on Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products" (Керівництво щодо стратегії з виявлення та зниження ризику протягом клінічних випробувань, що вперше проводяться на за участю людей з досліджуваним лікарським засобом).

European Pharmacopoeia. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.

Ph. Eur. Monograph on "Monoclonal antibodies for human use" (2031)

Ph. Eur. Monograph on "Human normal Immunoglobulin" (0338)

Ph. Eur. Monograph on "Parenteral preparations" (0520): 2.9.19. Particulate contamination: subvisible particles (20919)

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // Official Journal of the European Communities. -L311, 28.11.2001. - P. 67 - 128 (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми // Official Journal of the European Communities. - L311, 28.11.2001. - P. 67 - 128).

Терміни та визначення понять

Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведено на підставі [5, б](див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення^N.

Активна речовина (балк-матеріал) (drug substance (bulk material), [5]) Матеріал, який згодом разом з допоміжними речовинами складатиме лікарський продукт. До складу балк-матеріалу можуть входити цільовий продукт, продукт-зв'язані речовини, продукт- або процес-зв'язані домішки. Він також може містити наповнювачі, включаючи інші компоненти, такі як буфери.

Біологічна активність (biological activity, [5])

Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.

Домішка (impurity, [5])

Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який є небажаним продуктом. Він може бути процес- або продукт-зв'язаним.

Контамінанти (contaminants, [5])

Будь-які випадково введені матеріали (наприклад хімічні, біохімічні або мікробіологічні види), що не призначені для включення у процес виробництва активної речовини або лікарського продукту.

Критерії прийнятності (acceptance criteria, [5])

Кількісні межі або інші відповідні показники для прийнятності результатів аналітичних випробувань, яким повинні відповідати активна речовина або лікарський продукт, або матеріали на інших стадіях виробництва.

Лікарський продукт; дозована форма; кінцевий продукт; лікарський препарат^N (drug product; dosage form; finished product, [5])

Фармацевтичний продукт, що містить активну речовину, як правило, у поєднанні з допоміжними речовинами.

Межі дії (action limit, [5])

Внутрішні (власні) значення, що застосовуються для оцінки постійності процесу на менш критичних стадіях.

Продукти розпаду (degradation products, [5])

Молекулярні варіанти, що утворюються у результаті змін у цільовому продукті або продукт-зв'язаних речовинах під час виробництва та/або у процесі зберігання (наприклад внаслідок дезамідування, окислення, агрегації, протеолізу) під дією зовнішніх факторів, наприклад світла, температури, pH, вологи або внаслідок взаємодії з допоміжними речовинами та/або безпосередньо з системою контейнер/закупорювальний засіб. Продукти розпаду можуть бути як продукт-зв'язаними речовинами, так і продукт-зв'язаними домішками.

Продукт-зв'язані домішки (product-related impurities, [5])

Молекулярні варіанти цільового продукту (наприклад прекурсори, певні продукти розпаду, що утворилися під час виробництва та/або зберігання), які не мають властивостей, подібних до властивостей цільового продукту щодо активності, безпеки та ефективності.

Продукт-зв'язані речовини (product-related substances, [5])

Активні молекулярні варіанти (альтернативний сплайсинг^N) цільового продукту, що утворилися під час виробництва та/або зберігання та не виявляють небажаного впливу на його безпеку та ефективність. Ці варіанти мають властивості, подібні до властивостей цільового продукту, і не розглядаються як домішки.

Процес-зв'язані домішки (process-related impurities, [5])

Домішки, які утворюються під час виробничого процесу. Вони можуть походити із клітинних субстратів (наприклад протеїнів клітин хазяїна, ДНК клітин хазяїна), клітинних культур (наприклад індукторів, антибіотиків або компонентів живильного середовища) або утворюватися на подальших стадіях виробництва (наприклад при обробці реагентами чи вимиванні з колонки).

Специфікація (specification)

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методи та відповідних критеріїв прийнятності, які являють собою числові межі, діапазони або інші критерії для описуваних випробувань. У специфікації встановлюють набір показників, яким повинні відповідати активна речовина, готовий лікарський препарат або проміжні матеріали для того, щоб вважатися прийнятними для їх передбачуваного застосування. "Відповідність специфікаціям" означає, що активна речовина та готовий лікарський препарат при проведенні випробувань згідно із зазначеними аналітичними методиками будуть відповідати визначеним критеріям прийнятності. Специфікація - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторним органом [5].

Якісні та/або кількісні характеристики із зазначенням методів випробувань та припустимих меж, яким має відповідати даний препарат [6].

Ступінь активності (potency, [5])

Міра визначення біологічної активності з використанням прийнятного кількісного біоаналізу (також має назву кількісний біологічний аналіз), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.

Цільовий продукт (desired product, [5])

(1) Протеїн, який має очікувану структуру, або (2) протеїн, очікуваний як результат ДНК-послідовності та передбачуваної посттрансляційної модифікації (включаючи глікоформи), а також запланованих подальших стадій виробництва для синтезу активної біологічної молекули.

Познаки та скорочення

1. Вступ

У цій настанові встановлюються вимоги до якості моноклональних антитіл.

Моноклональні антитіла - це імуноглобуліни (Ig) з певною специфічністю, отримані з моноклональних клітинних ліній. Їх біологічна активність характеризується специфічною здатністю зв'язуватися з лігандом (загальновідомим як антиген) та може залежати від імунної ефекторної функції, такої як антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (ADCC) та комлементзалежна цитотоксичність (CDC).

Моноклональні антитіла можуть бути отримані за допомогою технології рекомбінантної ДНК (рДНК-технологія), гібридомної технології, методом іморталізації B-лімфоцитів або інших технологій (наприклад, технології відображання, генетичної модифікації тварин).

Ця настанова містить принципи та загальні вимоги до розробки, виробництва, характеристики та встановлення специфікацій на моноклональні антитіла, що будуть застосовуються у якості або при виробництві лікарських препаратів для людини.

2. Сфера застосування

У цій настанові розглядаються вимоги до якості при реєстрації моноклональних антитіл, отриманих з моноклональної клітинної лінії та призначених для терапевтичного та профілактичного використання (включаючи застосування ex vivo) та діагностичного використаннями (in vivo).

Принципи, описані у цій настанові, застосовуються до моноклональних антитіл, що використовуються як реагенти, а також супутніх продуктів моноклональних антитіл, таких як фрагменти, кон'югати та гібридні протеїни. Проте застосовування цих принципів буде визначатися у кожному конкретному випадку з урахуванням специфічних властивостей продуктів та може розглядатися в спеціальних додатках.

Ця настанова не застосовна до поліклональних антитіл (фракціонованих або рекомбінантних), хоча її принципи повинні застосовуватися у разі необхідності.

Ця настанова не застосовна для:

моноклональних антитіл, призначених для діагностики in vitro;

моноклональних антитіл, які використовуються у клінічних дослідженнях.

Однак принципи, описані у цій настанові, повинні враховуватися при виробництві та контролі моноклональних антитіл для клінічних досліджень та їх застосування буде визначатися у кожному конкретному випадку.

3. Законодавча база

Ця настанова застосовується разом з частиною II додатка 1 до директиви 2001/83/ЄС та розділом X наказу N 3 [1]^N.

Цю настанову необхідно застосовувати разом з усіма іншими відповідними керівництвами ЄС та гармонізованими з ними настановами СТ-Н МОЗУ^N, особливо тими, які стосуються виробництва та контролю якості рДНК-продуктів, та загальною монографією Європейської фармакопеї (2031) або ДФУ^N "Моноклональні антитіла для застосування людиною".

4. Розробка, виробництво, характеристика
та специфікації моноклональних антитіл

4.1. Розробка моноклональних антитіл

Структура моноклонального антитіла повинна бути виправдана щодо його механізму дії, біологічної активності та стабільності. Це обґрунтування повинно включати принаймні обговорення придатності імунохімічних властивостей продукту (наприклад, афінність, перехресна реактивність, ізотип, алотип) та важливості і повноти його ефекторної функції. Крім того, слід ретельно розглянути ризик стимуляції утворення антитіл у пацієнтів, особливо коли продукт не має високої гомології з людським імуноглобуліном або коли у структурі визначаються потенційно імуногенні епітопи, оскільки це може призвести до клінічних побічних реакцій та/або змінити тривалість ефективної терапевтичної дії.

Клітинний субстрат, який використовується для виробництва моноклональних антитіл, повинен бути стабільною та неперервною моноклональною клітинною лінією, яка була створена за допомогою рДНК-технології та/або інших відповідних технологій. Підходи до вибору клітинного субстрату' слід обговорити у контексті отримання бажаної якості продукту, порівняно з іншими відповідними підходами.

Якщо клітинний субстрат отримують за допомогою рДНК-технології, опис системи експресії, що використовується для виробництва моноклональних антитіл, має бути узгодженим з положеннями відповідних керівництв, особливо керівництва ЕМА "Виробництво та контроль якості медичних продуктів, отриманих за допомогою технології рекомбінантної ДНК" (ЗАВ1А), а також керівництв ICH таких, як Q5A (вірусна безпека), Q5B (конструкції експресії генів) та Q5D (клітинні субстрати).

Якщо одна або більше специфічних процедур, таких як злиття (гібридизація) клітин, вірусна трансформація, фаговий дисплейний скринінг бібліотеки генів, використання технологій in silico, in vitro або in vivo, застосовуються під час розробки перед ізоляцією моноклональної клітинної лінії, ці процедури не потрібно описувати дуже детально. Однак слід надати достатню кількість інформації щодо цих процедур для проведення оцінки ідентичності та чистоти моноклональної клітинної лінії, якщо це стосується безпеки та ефективності продукту (наприклад, амінокислотні або посттрансляційні модифікації для моделювання імуногенності або ефекторної функції та інформація стосовно сторонніх агентів та потенційних контамінантів).

Застосування методу іморталізації В-лімфоцитів людського або нелюдського походження шляхом злиття (гібридизації) клітин або трансформації може бути необхідне для отримання стабільної та неперервної моноклональної клітинної лінії, яка буде використовуватися для виробництва антитіл. Вибір застосування такого підходу необхідно ретельно розглянути та відповідно обґрунтувати щодо безпеки та ефективності.

Використання В-лімфоцитів людського походження як батьківських клітинних ліній вимагає особливої уваги щодо передачі збудників інфекцій, включаючи збудники, що спричиняють варіантну хворобу Крейтцфельда-Якоба (vCJD), а також інших людських патогенів. Використання лімфоцитів людини, трансформованих вірусом Епштейна-Барр (EBV), потребує максимальної уваги до вірусної безпеки через їх здатність інфікувати.

Гібридомні клітинні лінії, отримані шляхом злиття (гібридизації) В-лімфоцитів людського або нелюдського походження з мієломними клітинами, можуть використовуватися як клітинні субстрати. Походження та характеристики батьківської клітини вимагають ретельного опису та документування, включаючи інформацію щодо історії хвороб донорів, клітин злиття (гібридизації) та матеріалів людського або тваринного походження, впливу яких вона зазнавала (наприклад, живильні клітини та мієломні клітини).

4.2. Виробництво моноклональних антитіл

4.2.1. Загальні питання

Виробничий процес необхідно відповідно описати та валідувати. Валідаційні дослідження повинні принаймні включати: демонстрацію того, що процес здатний виробляти продукт відповідної якості згідно з належним чином визначеною стратегією контролю; оцінку можливостей процесу (наприклад, видалення процес-зв'язаних домішок, вірусів) та демонстрацію того, що кожний операційний етап (наприклад, валідація очисної колонки, асептичне наповнення) виконується належним чином.

Необхідно зосередити увагу на контролі у процесі виробництва (включаючи показники якості продукту та параметри процесу), а також специфікацій активної речовини та лікарського препарату. Ці контролі повинні бути здатними проводити моніторинг відповідних показників якості, таких як продукт-зв'язані речовини та домішки (наприклад, цілісність дисульфідного зв'язку або невідповідність, дезамідування, окислення, усічення, агрегати) або процес-зв'язані домішки (наприклад, протеїни та ДНК клітин хазяїна, протеїн А, бичача сироватка та залишки культурального середовища), а також відповідних параметрів процесу (наприклад, навантаження на колонку, pH, температура).

Якщо протеїн А використовується у процесі очищення, його джерело (наприклад, золотистий стафілокок, рДНК) та спосіб підготовки (наприклад, очищення з використанням людського IgG) мають бути відповідно задокументовані. Якщо використовується людський IgG, необхідно продемонструвати, що якість людського IgG відповідає його запланованому використанню, особливо щодо вірусної безпеки.

4.2.2. Платформне виробництво

Розробка процесів, що використовуються у виробництві моноклональних антитіл, значною мірою залежить від знань виробника про продукт та процес його виробництва.

Деякі виробники накопичили значний досвід у виробництві моноклональних антитіл та розробили стратегію їх виробництва на основі аналогічних виробничих процесів (наприклад, використання попередньо визначених клітин хазяїна, клітинної культури та процесу очистки). Цей підхід часто називають "платформним виробництвом".

Виробничий процес, який був розроблений з використанням підходу платформного виробництва, на момент подання досьє повинен бути належним чином провалідованим. Валідаційні дослідження мають включати дані, отримані з кінцевого процесу виробництва та дільниць, які використовуються для виробництва продукту, що надійде для медичного застосування. Проте дані, отримані з іншого відповідного досвіду, можуть бути використані на підтримку або для скорочення даних, отриманих з кінцевого процесу виробництва, які мають надаватися у реєстраційному досьє, якщо це належним чином обґрунтовано та задокументовано.

Враховуючи те, що параметри якості є специфічними для даного продукту та його виробничого процесу, придатність аналітичних методів має бути спеціально продемонстрована у контексті загальної стратегії контролю продукту та процесу, які реєструються. Як наслідок, застосування стратегії контролю з метою демонстрації прийнятності для аналізу іншого продукту, отриманого за тим самим платформним виробництвом, необхідно детально переглянути, оскільки вона може не адаптуватися до продукту та процесу, які подаються на розгляд. Наприклад, процес-зв'язані домішки, такі як протеїни клітини-хазяїна, значною мірою залежні від процесу, а контролі, що застосовуються до певних продукту та процесу, можуть бути неприйнятними для інших продуктів, отриманих за такого самого платформного виробництва (наприклад, різні клітинні субстрати, отримані із загальної батьківської клітинної лінії, подібна культура та умови очистки).

Якщо зміна внесена до вже затвердженого платформного виробництва, необхідно оцінити вплив цієї зміни на даний продукт та процес. Однак дані, отримані з іншого відповідного досвіду, можуть бути використані на підтримку або для скорочення даних, отриманих щодо продукту та процесу після внесення змін, які мають надаватися у реєстраційному досьє, якщо це належним чином обґрунтовано та задокументовано.

До того ж, якщо декілька продуктів отримують у загальному платформному виробництві, та зміни (наприклад, оптимізація процесу, покращення) стосуються тільки одного або деяких з них, необхідно розглянути обґрунтування прийнятої стратегії гармонізації або відсутності гармонізації.

4.2.3. Вірусна безпека та губчата енцефалопатія (ГЕ)

Вірусна безпека моноклональних антитіл, що є предметом цієї настанови, повинна відповідати положенням керівництва ICH Q5A. Ця настанова поширюється на моноклональні антитіла, отримані на гібридомних клітинних лініях або клітинах для експресії рекомбінантних моноклональних антитіл. Якщо виробництво моноклональних антитіл проводиться з використанням тварин (наприклад, генетично модифіковані тварини або клітини, вирощені в асцитній рідині), слід дотримуватися положень керівництва ICH Q5A, особливо додатка 1 до цього керівництва. Клітини-джерела (наприклад, клітини-хазяї) повинні проходити відповідний скринінг на забруднюючі агенти (наприклад, сторонні агенти та ендогенні речовини). Вибір вірусів для тестування залежить від виду та тканини, з яких походять клітини, що використовуються у виробництві, а також характеру будь-якого іншого біологічного вихідного матеріалу, що використовується у виробництві.

Проведення належних досліджень з валідації зниження вірусного навантаження вкрай важливе. Здатність виробничих етапів знижувати вірусне навантаження повинна валідуватися для поданого на реєстрацію продукту та його виробничого процесу відповідно до положень керівництва ICH Q5A. Ці валідаційні дослідження, як правило, проводяться з використанням проміжних продуктів певного виробничого процесу з метою включення потенційних або непередбачених факторів, специфічні для продукту, що впливають на зниження вірусного навантаження. Тим не менш, коли належним чином обґрунтовано та задокументовано, відповідні дослідження (наприклад, для платформного виробництва) можуть також використовуватися для встановлення та оцінки етапів процесу зниження вірусного навантаження і таким чином можуть допомогти зменшити кількість валідаційних досліджень, які повинні подаватися на розгляд. Такі дані можуть вважатися допоміжними, наприклад, для дослідження потенційного впливу змінених параметрів процесу на зменшення вірусного навантаження, продуктивності колонок після численних виробничих циклів, дослідження переносу вірусів або дослідження санітарної обробки колонок. В усіх випадках виробник повинен обґрунтувати важливість цих даних для конкретного продукту. Необхідно надати обґрунтування того, чому попередні внутрішні дані можуть застосовуватися до нового продукту, наприклад, посилання на дані зниження вірусного навантаження певного етапу процесу може бути можливим, якщо проміжний продукт на стадії перед цим етапом має порівнювані біохімічні властивості та очищений ідентичними методами. Виробник повинен надати критичний аналіз виробничого етапу, до якого ці допоміжні внутрішні дані будуть застосовуватися, та інформацію щодо складу відповідного проміжного продукту. Аналіз повинен забезпечити впевненість у висновку, що в обох випадках встановлений виробничий етап подібний за своєю здатністю інактивувати/видаляти потенційні вірусні контамінанти. Якщо порівняння етапу не є цілком переконливим або якщо наявні дані не дають змоги виключити специфічний вплив продукту на здатність знижувати вірусне навантаження, передбачається проведення підтверджуючих досліджень з використанням специфічних проміжних продуктів.

Якщо при розробці або виробництві використовувалися матеріали корів або інших видів тварин, що можуть переносити ГЕ, необхідно користуватися положеннями примітки до керівництва "Мінімізація ризику передачі губчатої енцефалопатії тварин через лікарські засоби для людини та ветеринарні препарати" (EMEA/410/01).

4.3. Характеристика моноклональних антитіл

Моноклональні антитіла необхідно детально характеризувати. Характеристика повинна включати визначення їх фізико-хімічних та імунохімічних властивостей, біологічної активності, чистоти та домішок та кількісне визначення відповідно до керівництва ICH Q6B та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-8.3.2013^N. На час подачі досьє на реєстрацію виробник повинен розробити належним чином охарактеризовані власні стандартні матеріали, які використовуватимуться для біологічного та фізико-хімічного випробування виробничих серій.

4.3.1. Фізико-хімічні характеристики

Встановлення фізико-хімічних характеристик в основному включає визначення класу, підкласу, будови легкого ланцюга (каппа та/або лямбда ланцюг) та первинної структури моноклонального антитіла.

Амінокислотна послідовність повинна виводитись з послідовності ДНК та підтверджуватися експериментально відповідними методами (наприклад, пептидне картування, визначення послідовності протеїнів, МС). Необхідно проаналізувати мінливість N- та C-кінцевих амінокислотних послідовностей (наприклад, C-кінцевий лізин).

Потрібно визначити вільні сульфгідрильні (тіолові^N) групи та дисульфідні зв'язки і проаналізувати цілісність або некомлементарність дисульфідних зв'язків.

Потрібно визначити вміст вуглеводнів (нейтральні сахариди, аміносахариди та сіалові кислоти). Додатково необхідно проаналізувати структуру вуглеводневих ланцюжків, профіль розподілу олігосахаридів (профіль моносахаридних ланок), ділянки глікозилювання поліпептидного ланцюга та їх наповненість.

Як правило, моноклональні антитіла мають один центр N-глікозилювання на кожному важкому ланцюзі, розміщеному в Fc-області. Легкий ланцюг, як правило, не глікозильований. Проте може мати місце додатковий центр глікозилювання у важких ланцюгах, тож необхідно підтвердити їх наявність або відсутність. Потрібно охарактеризувати гліканові структури та приділити особливу увагу ступеню їх манозилювання, галактозилювання, фукозилювання та сіалілування. Необхідно визначити розподіл наявних основних гліканових структур (зазвичай у GO-, G1- та G2-фазах).

Структури вищого порядку моноклонального антитіла необхідно характеризувати відповідними фізико-хімічними методами.

4.3.2. Імунологічні властивості

Імунологічні властивості моноклонального антитіла мають бути охарактеризовані у повному обсязі. Слід провести аналіз зв'язування антитіла з очищеними антигенами та певними ділянками антигенів, коли це можливо, визначити спорідненість, авідність та імунореактивність (включаючи перехресну реактивність з іншими структурно гомологічними протеїнами), Має бути задокументована ненавмисна реактивність/цитотоксичність для тканин людини, відмінних від наміченої мішені. Перехресну реактивність із спектром тканин людини слід визначати із застосуванням імуногістохімічних методів (див. додаток до цієї настанови). За необхідності можна зробити перехресні посилання на доклінічний та/або клінічний розділи.

Слід ідентифікувати ділянки, що визначають комплементарність (CDR), якщо тільки не обґрунтовано інше.

Необхідно визначити епітоп та молекулу, що несе відповідний епітоп. Сюди має бути включено біохімічну ідентифікацію цих структур (наприклад, протеїни, олігосахариди, глікопротеїни, гліколіпіди) та відповідні дослідження характеристик (амінокислотна послідовність, вуглеводна структура), наскільки це можливо.

Потрібно оцінити можливість зв'язування та активації комплементу та/або інших ефекторних функцій, навіть якщо запланована біологічна активність не вимагає наявності цих функцій.

4.3.3. Біологічна активність

Біологічну активність (тобто специфічну здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект) потрібно визначати за допомогою in vitro та/або in vivo аналізів. Слід обговорити механізм дії та значимість (або наслідки) ефекторних функцій продукту у контексті його безпеки та ефективності.

Для антитіл, у яких ефекторна функція може відігравати роль у механізмі дії та/або мати вплив на безпеку та ефективність продукту, за необхідності слід провести детальний аналіз антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності, цитотоксичних властивостей (наприклад, апоптоз), здатності до зв'язування та активації комплементу, а також інших ефекторних функцій, включаючи активність зв'язування з гамма Fc-рецептором, а також активність зв'язування з неонатальним Fc-рецептором (FcRn).

4.3.4. Чистота, домішки та контамінанти

Моноклональні антитіла зазвичай містять декілька джерел гетерогенності (наприклад, С-кінцевий процесинг лізину, N-кінцевий піроглютамат, процеси дезамідування, окислення, ізомеризації, фрагментації, неспряжений дисульфідний зв'язок (місток), N-зв'язаний олігосахарид, глікозилювання), що призводить до складного профілю чистоти/домішок, який складається з декількох молекулярних структур або варіантів. Цей профіль чистоти/домішок слід оцінювати за допомогою комбінації незалежних методів, і для відповідних продукт-зв'язаних варіантів повинні бути встановлені індивідуальні та/або групові критерії прийнятності.

Як правило, ці методи включають визначення фізико-хімічних властивостей, таких як молекулярна маса або розмір, ізоформний склад, коефіцієнт екстинкції, електрофоретичний профіль, хроматографічний профіль та спектральний профіль. Крім того, слід запропонувати придатні методи для якісного та кількісного аналізу гетерогенності, пов'язаної із різнозарядженими молекулярними варіантами.

Також за допомогою комбінації методів слід належним чином охарактеризувати мультимери та агрегати. Формування агрегатів, видимих та невидимих часток у лікарському препараті є важливим та повинно досліджуватися і ретельно контролюватися при випуску серій та під час досліджень стабільності. Додатково до фармакопейного тесту на механічні включення можуть бути потрібні інші незалежні аналітичні методи для визначення рівнів та природи часток.

Потенційні процес-зв'язані домішки (наприклад, протеїни клітини-хазяїна, ДНК клітини-хазяїна, залишки клітинних культур, залишки з подальших стадій виробництва) мають бути ідентифіковані і якісно та/або кількісно оцінені, за необхідності.

Слід уникати та/або належно контролювати контамінанти, які включають усі ненавмисно введені матеріали, що не передбачені у виробничому процесі (наприклад, мікробні протеази, ендотоксини). Коли є підозри на наявність неендотоксинових протизапальних контамінантів, таких як пептидоглікан, слід розглянути застосування додаткового випробування, такого як визначення активації моноцитів.

4.3.5. Кількісний вміст

Кількісний вміст слід визначати за допомогою відповідних фізико-хімічних та/або імунохімічних аналізів.

Слід продемонструвати, що отримані кількісні значення прямо пов'язані з тими, які були отримані у результаті біологічного аналізу. Коли такий взаємозв'язок існує, то це доцільно використовувати скоріше для визначення кількісного вмісту, ніж для біологічної активності, у маркуванні продукту та під час таких виробничих процесів, як наповнення.

4.4. Специфікації

Специфікації - це один з елементів загальної стратегії контролю активної речовини та лікарського препарату, розробленої з метою гарантії якості та постійності характеристик продукту. Специфікації повинні встановлюватися з урахуванням відповідних параметрів якості, визначених під час досліджень характеристик продукту. У специфікацію необхідно включати набір тестів, специфічних для конкретного виду продукту. Необхідно надати обґрунтування встановлення припустимого діапазону для критеріїв прийнятності. Згідно з керівництвом ICH Q6B та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-8.3:2013^N критерії прийнятності повинні бути встановлені та обґрунтовані на підставі даних, отриманих для серій, що використовувалися у ході доклінічних та/або клінічних досліджень, серій, що використовувались для підтвердження постійності виробничого процесу, даних досліджень стабільності та відповідних даних розробки лікарського препарату.

4.4.1. Ідентифікація

Ідентифікаційні випробування повинні бути значною мірою специфічними та мають ґрунтуватися на унікальних аспектах молекулярної структури та/або інших специфічних властивостях лікарського препарату (наприклад, пептидне картування, антиідіотиповий імуноаналіз або інший відповідний метод). Враховуючи високу подібність постійних доменів різних антитіл, ідентифікаційні випробування можуть включати більш ніж одну складову (фізико-хімічні, біологічні та/або імунохімічні) і ці випробування мають бути здатними розрізняти інші антитіла, які можуть виготовлятися у такий самий спосіб.

4.4.2. Чистота та домішки

Як зазначено у розділі 4.3 цієї настанови, моноклональні антитіла можуть демонструвати складний профіль чистоти/домішок. Цей профіль чистоти/домішок слід оцінювати за допомогою комбінації незалежних методів, і для відповідних продукт-зв'язаних варіантів повинні бути встановлені індивідуальні та/або групові критерії прийнятності. Наприклад, методи розділення, в основі яких лежить визначення відмінностей у зарядах, слід розглядати для кількісного та якісного контролю молекулярних варіантів, що відрізняються зарядами.

Слід застосовувати хроматографічні та/або електрофоретичні методи, що здатні виявити усічені форми, розпад та полімеризацію, та за можливості для них потрібно запропонувати кількісні межі.

Особливу увагу слід приділяти підтвердженню придатності аналітичних методів, що застосовуються для контролю мультимерів та агрегатів.

З огляду на те, що глікозилювання може впливати на фармакокінетику продукту та може модулювати його імуногенні властивості, для цього показника необхідно розглянути відповідні критерії прийнятності. Крім того, такий контроль також повинен підтверджувати постійність продукту.

Як наслідок, тести та критерії прийнятності для відповідних глікозильованих структур слід уважно розглядати (наприклад, відносні кількості G0, G1 та/або G2-фаз Fc-фрагменту, рівні галактозилювання, фукозилювання та сіалілювання) з урахуванням передбачуваного та потенційного впливу певної властивості на біологічну активність у контексті клінічної ситуації (наприклад, при наявності функціональних ефекторних функцій, не потрібних для передбачуваного механізму дії, глікозилювання антигензв'язуючого фрагмента (Fab)).

До стратегії контролю слід включити контроль відповідних процес-зв'язаних домішок. У деяких ситуаціях та коли відповідним чином продемонстровано, їх контроль може здійснюватися для проміжного продукту на відповідній стадії виробничого процесу. Рутинне випробування може бути не потрібне для деяких домішок, відносно яких було продемонстровано, що у процесі виробництва досягається достовірний рівень зниження їх вмісту у продукті. Контроль залишкового протеїну А, протеїнів клітини-хазяїна, залишкової ДНК та іншої можливої культури або залишків очищення, як правило, є частиною специфікації активної речовини, залежно від обставин. Крім того, такий контроль надає корисну інформацію про послідовність та продуктивність процесу.

4.4.3. Ступінь активності

Ступінь активності є кількісним параметром біологічної активності, що ґрунтується на тих властивостях продукту, які пов'язані з його біологічними властивостями. Відповідний кількісний аналіз ступеня активності повинен бути частиною специфікацій на активну речовину та/або лікарський препарат, в ідеалі він повинен відображати біологічну активність продукту у клінічній ситуації.

Для антитіл, клінічна активність яких залежить тільки від властивостей зв'язування/нейтралізації, кількісний аналіз ступеня активності, що вимірює зв'язування антитіла з мішенню (тобто аналіз зв'язування), може бути прийнятним, якщо це відповідним чином обґрунтовано. Коли ефекторні функції антитіл важливі для їх клінічної активності, слід застосовувати клітинний аналіз або інший біоаналіз, що визначає ефекторні функції. Може бути прийнятною комбінація двох окремих методів - одного, який вимірює специфічність, та другого, який визначає ефекторну функцію (наприклад, активація комплементу, зв'язування з C1q, зв'язування з гамма Fc-рецептором), - якщо клітинний аналіз непридатний або якщо комбінація двох методів надає більш точні результати.

Хоча комбінація двох окремих методів аналізу ступеня активності (аналіз зв'язування або клітинний аналіз) часто дають порівнянні результати, ці аналізи не можуть вважатися взаємозамінними, оскільки існують властивості продукту, які не можуть впливати на зв'язування з мішенню (наприклад, глікозилювання, фрагментація), але можуть впливати на подальшу передачу або експресію рецепторів.

Специфічна активність (біологічна активність на одиницю маси) має істотне значення для демонстрації постійності продукту.

4.4.4. Кількісний вміст

Кількісний вміст активної речовини, який зазвичай ґрунтується на визначені кількості (маси) протеїну, має бути визначений за допомогою відповідного кількісного аналізу.

4.4.5. Загальні випробування

Зовнішній вигляд, розчинність, pH, осмолярність, об'єм, що екстрагується, стерильність, бактеріальні ендотоксини, стабілізатори та вода мають бути проаналізовані за необхідності.

Наявність видимих та невидимих часток у лікарському препараті повинні відповідати вимогам Європейської Фармакопеї або іншої відповідної фармакопеї, або Державної фармакопеї України^N.

5. Супутні продукти моноклональних антитіл

Як і для нативних, немодифікованих моноклональних антитіл, наукові принципи, описані у цій настанові, можуть бути застосовані до інших супутніх продуктів моноклональних антитіл, таких як фрагменти антитіл (включаючи одноланцюговий варіабельний фрагмент (scFv), гібридизовані протеїни, кон'юговані моноклональні антитіла, біспецифічні антитіла та антитіла, мічені радіоактивним ізотопом. Однак застосовність цих наукових принципів визначається в індивідуальному порядку з урахуванням специфічних властивостей продукту.

Додаткові специфічні керівництва для супутніх продуктів моноклональних антитіл будуть розроблені та опубліковані на сайті ЕМА у міру необхідності та адаптовані в Україні^N.

Додаток
(обов'язковий)

Пропонований список тканин людини,
що використовуються для імуногістохімічних
або цитохімічних досліджень перехресної
реактивності моноклональних антитіл

Використовувані у дослідженнях тканини людини, наведені у цьому списку, повинні відображати специфічність антитіла та його практичного застосування.

- Мигдалики, тимус (вилочкова залоза), лімфатичні вузли

- Кістковий мозок, клітини крові

- Легені, печінка, нирки, сечовий міхур, селезінка, шлунок, включаючи гладку мускулатуру, кишечник

- Підшлункова залоза, привушна залоза, щитоподібна залоза, паращитоподібна залоза, надниркова залоза, гіпофіз

- Мозок, периферійний нерв

- Серце, поперечносмугасті м'язи

- Яєчник, яєчко

- Шкіра

- Кровоносні судини.

Національний додаток
(довідковий)

Бібліографія

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 N 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 N 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за N 425/22957.

2. EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 "Guidelin on Development, Production, Charactrisation and Specifications for Monoclonal Antibodies and Related Products. 18 December 2008" (Керівництво з розробки, виробництва, характеристик та специфікацій для моноклональних антитіл та супутніх продуктів, 18 грудня 2008).

3. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та для застосування у ветеринарії).

4. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. Лікарські засоби. Належна виробнича практика.

5. CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

6. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - V. 3А. - Guidelines. - Medicinal Products for Human Use. Quality and Biotechnology. -3AQ11a "Specifications and Control Tests on the Finished Product" (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 3А. - Керівництва. Лікарські препарати для застосування людині. Якість та біотехнологія. - 3AQ11a. - Специфікації та контрольні випробування готового препарату).

7. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

8. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

9. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

10. EMEA/Р/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: моноклональне антитіло, рекомбінантні протеїни, якість, характеристика, специфікація, гібридома.

Документи що посилаються на цей